帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是第二大神经退行性疾病，患病人数仅次于阿尔茨海默病。帕金森病的病因源于大脑黑质区某种神经元随着年龄丧失。这种神经元可以产生多巴胺的化学信使，多巴胺的水平降低会导致运动障碍和帕金森病的其他症状。
遗传因素也是导致帕金森病的原因之一。目前发现最多的导致帕金森病的遗传因素是一个叫 LRRK2 的基因突变。但是，对于 LRRK2 基因的功能调节机制，目前人们依旧尚不清楚。
不少临床数据显示，LRRK2 基因的一些突变会导致 LRRK2 蛋白水平出现显著升高。但是，LRRK2 水平到底是怎样被调节的？此前学界并未找到这一问题的答案。
近期，在美国康涅狄格大学医学院熊玉兰教授和团队的一项研究里，他们发现了一个全新的 LRRK2 通路的调节，在 mRNA 水平上揭晓了 LRRK2 水平调节的全新机制，即揭示了从最基本的遗传物质转录到最终的蛋白经过的中间过程。
图 | 熊玉兰（来源：熊玉兰）
他们还发现一个小分子化合物可以调节 LRRK2 水平，这说明该小分子具有用于帕金森病临床治疗的可能性，从而有望提供一个全新的帕金森病临床治疗途径。针对这两方面的临床应用，课题组已经在美国正式提交专利申请。
另外，在美国福布斯（Fox）的报道中，美国帕金森病基金会的首席科学官詹姆斯·贝克（James Beck）评价该成果称：“熊博士和她的团队发现一个令人兴奋的内源途径调节 LRRK2。她的发现允许我们用身体自身的调节机制作为靶点去发展治疗性的小分子化合物来控制 LRRK2，从而减少一些副作用。”
（来源：The EMBO Journal）
原因在于，这个通路和人体很重要的生物途径嘌呤代谢有关，而嘌呤也是肉类、海产品、部分蔬菜谷物中的氮来源。
据介绍，对于帕金森病的关键蛋白 LRRK2 的调控机制，该团队一直以来都很感兴趣。为了找到 LRRK2 调节蛋白，他们利用 LRRK2 酵母模型进行全基因组的遗传筛选，借此筛出人体生物途径嘌呤代谢中一个关键的酶 ATIC。出乎意料的是，这个酶能调节 LRRK2 的水平。
接着，他们发现这个调节不在最终的蛋白水平上，而是位于中间过程也就是在 mRNA 水平上，即从最基本的遗传物质转录到了最终的蛋白经过的中间过程。而关于 mRNA 水平上 LRRK2 的调节，此前尚未有人报道过。
随后，他们进一步发现分子轴 ATIC-AICAR-AUF1 可以调节 LRRK2 mRNA 的衰变。并在果蝇和小鼠动物模型上验证了这一调节可以挽救多巴胺神经元退化。而这种退化恰恰是帕金森病最根本的致病原因。借此他们证明降低 LRRK2 mRNA 水平，是一个治疗帕金森病的潜在临床手段。
此外，熊玉兰补充称：“对于在全基因组中筛选到生物途径嘌呤代谢中的酶——ATIC，我们最初一直认为它或许能够调节 LRRK2 的酶活功能，这导致我们走了一些弯路。”
后来，他们发现 ATIC 和它的底物 AICAR 针对 LRRK2 的调节，并不是位于酶活上，而在处于 mRNA 水平之上。意识到这一问题之后，该团队很快就打开了思路。”
最终，相关论文以《ATIC 及其底物 AICAR 通过 ARE 介导的帕金森病 LRRK2 mRNA 衰变调节其稳定性》（Regulation of LRRK2 mRNA stability by ATIC and its substrate AICAR through ARE-mediated mRNA decay in Parkinson's disease）为题发在 The EMBO Journal[1]，课题组的博士生刘琴芳是第一作者，熊玉兰担任通讯作者。
图 | 相关论文（来源：The EMBO Journal）
目前，他们正在做合成小分子化合物 AICAR 的衍生物，以便让其可以通过血脑屏障，从而直接应用用于临床。另外，他们也在筛选调节这一全新通路的激活物，未来也有望实现临床应用。
参考资料：
1.Liu, Q., Zhu, D., Li, N., Chen, S., Hu, L., Yu, J., & Xiong, Y. (2023). Regulation of LRRK2 mRNA stability by ATIC and its substrate AICAR through ARE‐mediated mRNA decay in Parkinson's disease.The EMBO Journal, 42(15), e113410.