乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，发病率居恶性肿瘤首位。我国女性2021年乳腺癌新发病例为42万，继续位居女性新发癌症病例数之首，且发病率有逐年上升的趋势。近年来，晚期乳腺癌临床治疗面临巨大挑战，不同类型的晚期乳腺癌应以分子靶向药物治疗为核心开展精准打击，进一步实现精准医疗。
本期非常荣幸邀请到了盐城市第一人民医院肿瘤科副主任陈苏蓉医生，针对分子检测在乳腺癌诊疗方面的常见问题做了简答。
近期针对HER2的靶向治疗有什么突破性进展吗？
陈苏蓉主任：
HER2这个生物标志物教会了我们“致癌基因成瘾性”的概念，即某些肿瘤细胞依赖于某一个持续激活的致癌信号通路来维持其恶性增殖存活的现象。HER2成瘾导致了抗HER2疗法的迅猛发展，使HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了极大的改善。近期我们目睹了来自新型HER2-ADC药物为治疗注入了新的活力。2020年初，罗氏的恩美曲妥珠单抗（赫赛莱，T-DM1）在中国上市，成为首款获批的HER2-ADC药物，国内也有很多企业正在开发ADC新药。除了T-DM1，还有一款是DS-8201，已在美国、日本、欧盟等获批上市，这款也是首个在HER2低表达患者中取得成功的ADC药物，帮助那些既往归类为HER2阴性但显示出一定程度HER2表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-阴性）的乳腺癌患者延长生存。6月份更新的NCCN乳腺癌指南推荐在HER2-低表达转移性乳腺癌患者中可使用DS-8201，这也促使我们以新的视角重新审视HER2表达的评估，很可能改变HER2现有的“非阳即阴”两分类评估模式，说不定不久的将来还会更新乳腺癌的疾病分类及治疗标准。
HER2表达/扩增阴性的乳腺癌患者可能从抗HER2靶向治疗中获益吗？
陈苏蓉主任：
也是可能的。过去临床常做免疫组化或FISH检测HER2表达或扩增的状态，而现在NGS测序技术在临床得到应用。NGS panel里通常覆盖很多基因，检测多种变异类型，不但可以评估HER2扩增的状态，还能够检测到HER2、甚至是其他HER家族成员如HER3基因的突变状态。大约3%的乳腺癌可检测到HER2突变，主要发生在激素受体阳性、 HER2阴性亚型中。与早期患者相比，晚期乳腺癌患者中更常见的HER2突变，与内分泌治疗耐药相关。一部分HER2突变乳腺癌预后较差。HER2激活突变可能与HER2扩增一样，能够促进癌症的发生发展。抗HER的治疗在HER2激活突变型乳腺癌的研究一直在进行中。一些证据表明HER2 突变、非扩增的晚期乳腺癌患者可能会受益于吡咯替尼、来那替尼、来那替尼联合氟维司群等的治疗。当然还需要更多研究探索抗HER2单药或与其他疗法联合应用的疗效和安全性。HER3在乳腺癌中的突变发生率约1-3%，也是潜在治疗的一个靶点，以往有报道HER3突变乳腺癌患者采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗获益的案例。
有些HER2阳性患者对HER2靶向治疗不敏感，如何提高疗效呢？
陈苏蓉主任：
尽管众多HER2靶向疗法在乳腺癌领域中取得了巨大成功，但每种抗HER2药物仅破坏复杂HER2信号网络的一部分，因此仍避免不了会出现原发或获得性耐药，特别是对于晚期患者。一般可以通过更换药物（如新型ADC、TKI）或者联合疗法改善耐药情况，但效果仍然是暂时的。具体耐药原因还需要具体分析。有报道HER2/HER3及下游PI3K通路激活突变，如PIK3CA突变、PTEN缺失等都可能会降低抗HER2治疗的疗效。如果一旦出现耐药问题，最好通过NGS多基因检测查找耐药原因，如果检测到HER2突变，我们还要注意一下突变位点是什么，因为不同的位点对不同抗HER治疗的敏感性不同，如L755S 是最常见的HER2获得性激活突变，这个位点对拉帕替尼是耐药的，但对来那替尼敏感。若再发生HER3共突变则导致下游PI3K通路高度激活，对来那替尼耐药，也可以通过添加PI3K抑制剂（如阿培利司）来克服耐药。有大约20-30%的乳腺癌患者可检测到PIK3CA突变，抗HER和PI3K通路抑制剂的联合治疗可能对这部分患者具有潜在疗效。此外AKT小分子抑制剂最近作为一类新的PI3K通路抑制剂备受关注。目前还需要更多的研究来确定这些耐药机制的临床意义，以使我们能够根据特定的突变来精准定制治疗方案。
晚期HER2阳性乳腺癌若发生脑转移，该如何优化现有的治疗策略?
陈苏蓉主任：
晚期乳腺癌患者脑转移的发病率在10%到30%之间，在HER2阳性和三阴性乳腺癌中的发病率更高。有数据报道，HER2阳性乳腺癌脑转移发生率可达到25%至50%。虽然晚期HER2+ 乳腺癌应用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2药物治疗取得了很大进展，但对于中枢神经系统转移仍然是一个治疗挑战。尤其是在许多临床试验中排除了活动性脑转移患者，使这一挑战变得更加严峻。通常这类患者预后较差，所以临床管理是比较复杂的，往往需要贯彻多学科诊疗模式。最近美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了HER2阳性晚期乳腺癌脑转移治疗的指南。对于脑转移诊断时全身的病灶没有进展的患者，不应转换全身治疗。当全身的病灶进展时应采用其他的抗HER2靶向治疗。近年来一些小分子TKI药物如拉帕替尼、图卡替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等，表现出穿透血脑屏障的能力，与化疗相结合的话可以显示更好的治疗前景。另外还有其他针对HER2的药物，包括抗体偶联药物(ADC)为这一类患者提供了新的治疗选择。
晚期乳腺癌患者如果无法获取组织，可以进行液体活检吗？
陈苏蓉主任：
很多研究已经证实液体活检在晚期乳腺癌中是有应用价值的，有些情况下患者是无法反复活检的，像刚才提到耐药的情况若没有组织可以考虑外周血用于疗效监测。对于脑转移患者，血液ctDNA可能就无法反映中枢神经系统的肿瘤负荷了，选择脑脊液ctDNA 可能更具有识别突变的能力。液体活检可以克服肿瘤的时间异质性和空间异质性。有研究显示组织与血液基因检测的一致性还是比较高（80%）。在某些情况下如果ctDNA 和组织测序检测出不一样的突变，我们还可以额外增加治疗选择的机会。乳腺癌是一种高度异质性的疾病，与仅限于局部活检的组织相比，ctDNA能够更全面的反映肿瘤的异质性。尤其是在接受治疗之后，肿瘤内存在广泛的异质性。近日国内《ctDNA高通量测序临床实践专家共识》（2022年版）已经正式刊登了，提到现有临床证据支持ctDNA NGS检测可应用于肺癌、乳腺癌等晚期实体肿瘤的伴随诊断。为什么是晚期呢？因为 ctDNA仍存在一些局限性，在早期和或者不易脱落的情况下敏感性降低，而越是到晚期阶段ctDNA释放量增加，相应ctDNA的检出率也会增大。当然ctDNA检测水平还会受到多种因素的影响，包括肿瘤位置、大小和血管分布等。但总的来说，每种样本类型的检测都存在各自的优缺点，这是客观存在的，在不同的临床情境下应相辅相成、优势互补，这样才能为临床带来更大的帮助。