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图1

随后患者接受5-氨基乙酰丙酸-(5-ALA-)引导下的肿瘤切除。术中无可见残留荧光，术后MRI扫描无增强，实现了完整的宏观切除(图1b)。进一步的肿瘤组织学评估显示缺乏细胞外网蛋白，没有星形细胞或嗜酸性颗粒体支持最初诊断的PXA。肿瘤由多形性上皮样胶质细胞(GFAP阳性)组成，细胞质BRAF V600E蛋白免疫组化阳性(图1b)。下一代体系肿瘤细胞DNA测序证实了BRAF V600E突变，IDH1或IDH2基因无突变。免疫组化显示肿瘤细胞TERT阴性，H3F3A阴性，MIB分数为>20%，MGMT启动子未甲基化。因此，综合诊断（使用2016年WHO分类）将其重新诊断为高级别BRAF突变上皮样胶质母细胞瘤(eGBM)。

术后恢复后，给予放疗和替莫唑胺化疗。然而，放疗后MRI扫描显示左侧颞叶切除腔内有一个新的26×13mm增强结节，并伴有新的（更小的）位于下方的结节(图2a)，这些都可能提示肿瘤生长而不是假进展。

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图2

患者接受达拉非尼(300mg/d)联合曲美替尼(2mg/d)治疗，28天为一个周期，反应良好。治疗2个月后，MRI显示左侧内侧颞叶肿瘤体积减少(图2b)。这种改善持续了6个周期 (图2a)。在第6个周期结束时，患者出现药物相关皮疹和肝功能紊乱，治疗方案被中断2周。随后决定继续达拉法尼和曲美替尼联合治疗3个月。之后，患者出现了第二次和显著的药物相关皮疹和肝炎发作，伴有相关的中性粒细胞减少。此时，患者已服用达拉非尼和曲美替尼11个月，考虑到严重的毒性和对生活质量的影响，决定中断治疗方案。

中断达拉非尼和曲美替尼治疗后两个月，患者因严重头痛再次入院。MRI扫描显示，在之前切除的部位出现了一个新的增强结节，与原发肿瘤生长一致(图2d)。皮疹和肝功能紊乱已经解决，决定重新开始达拉法尼和曲美替尼，剂量相同：最初4周的达拉非尼单药治疗，随后再次引入曲美替尼作为联合治疗。由于机体症状，曲美替尼的使用频率减少到隔日给药。再次使用达拉非尼和曲美替尼后，每3个月进行一次影像学检查，结果显示持续部分反应，18个月后未发现新的脑实质异常或脑膜增强或肿瘤进展。重新开始治疗一年后，患者出现关节痉挛，曲美替尼随后停止使用（第27周期）。第28个周期以后，采用相同剂量的达拉非尼单药治疗，耐受性良好。

两个月后，患者出现急性发作的下背痛，并向腿部放射。整个脊柱的MRI扫描显示中等T2信号，低T1信号，肿瘤显示均匀的对比度增强。该硬膜内髓外肿瘤约为15×13×31mm，位于椎管T12/L1水平(图3a)，导致脊髓受压(图3b)。此外，头部MRI显示广泛的软脑膜结节性肿瘤扩散(图3c+d)。这种治疗中确定的疾病进展发生在重新开始达拉非尼联合曲美替尼治疗后的19个月，对应于开始达拉非尼联合曲美替尼治疗后的29个月。

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图3

姑息性放射治疗引起脊髓压迫的脊柱下降转移，目的是保持活动能力。随访MRI扫描确认进一步的脊椎和主要疾病进展，患者开始接受PCV联合化疗：甲基苄肼（每天100mg/m2，口服10天），环己亚硝脲（100mg/m2，第1天单次口服）和长春新碱（1.5mg/m2，第1天单次静脉滴注），六周的周期。仅经过2个周期的PCV治疗后，患者的进展持续。停止了积极的抗癌治疗，治疗的重点改为症状管理与姑息治疗。患者在首次出现症状后42个月21天死亡，在开始初级放疗后39个月21天死亡，在开始使用达拉非尼和曲美替尼后37个月13天死亡。

讨论

尽管是成人最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，GBM患者的预后仍然很差（尽管接受最佳治疗，但中位总生存期约为18个月），且生活质量低。在2016年WHO CNS肿瘤分类中引入IDH野生型胶质母细胞瘤的一种新定义的、罕见亚型eGBM，是一种侵袭性疾病，与其他GBM亚型相比，影响相对年轻的人群。eGBM的诊断依赖于放射学、组织学和基因组特征的结合。肿块效应是血管源性水肿和坏死性囊性区域的结果，在影像学上表现突出。组织学上，这些肿瘤是由嗜酸性上皮样（黑色素细胞样）细胞群组成，细胞核偏心，核仁独特。正如本文所述病例和其他病例系列中所证明的，对eGBM和PXA之间的组织病理学进行区分具有挑战性。此外，其他研究已经得出结论，这些不同的实体之间存在显著的分子重叠，突出表明它们之间可能存在密切的关系。

促增殖和促生存MAPK级联的失调已被证实是许多外周和中枢神经系统肿瘤的驱动特征。值得注意的是，BRAF V600E突变在PXAs、黑色素瘤、eGBMs和其他肿瘤类型包括其他高级别胶质瘤中是常见的。这种激活突变导致BRAF的结构活性，从而导致MEK1/2的激活。

新型BRAF抑制剂的出现，包括维莫非尼和达拉非尼，已经彻底改变了BRAF V600突变黑色素瘤的管理。由于达拉非尼可能比维莫非尼具有更强的CNS穿透性，因此它可能是靶向BRAF V600突变脑肿瘤的更优抑制剂。此外，联合MEK1/2抑制剂（如曲美替尼）可推迟对治疗的耐药，且已被证明可以提高黑色素瘤患者的生存率。有报道称，一名GBM患者对另一种BRAF抑制剂（维莫非尼，与cobicistat联合使用）产生了获得性耐药，使用达拉非尼联合曲美替尼获得了完全的放射学应答，这表明MEK1/2可能是BRAF抑制剂耐药的重要因素。类似于黑色素瘤的治疗模式，BRAF联合MEK1/2抑制剂可能优于BRAF抑制剂单药。

在病例中，患者通过初次放化疗进展。无论亚型如何，术后同步放化疗是GBM的标准首要治疗方法，但其对于eGBM的疗效尚不明确。值得注意的是，本病例对BRAF联合MEK1/2抑制剂（后来是单独的BRAF抑制剂）表现出显著和长期反应。这表明BRAF V600E突变中至少有一个在eGBM中可进行靶向治疗，并为这一预后不良的患者群体打开了另一种可能的治疗策略，并且可以避免（或延迟）化疗的显著毒性（这将是标准的替代治疗，但疗效不确定）。本研究发现与报道的达拉非尼联合曲美替尼的疗效一致（以摘要形式呈现；NCT02034110）。在报道中，高级别胶质瘤患者的中位ORR为27% (n=37)，有6例患者达到完全缓解（12个月的持续缓解率为80%）。高级别胶质瘤患者12个月的PFS和OS分别为34%和61%。年轻患者（<40岁）的反应率较高。期待该研究的详细数据报道。

最近的一项研究报告了2例BRAF V600E eGBM接受靶向联合治疗，只有适度、短暂的反应。两例均为诊断时有软脑膜扩散的年轻人。第一名患者接受了达拉非尼（150mg，每日两次）和曲美替尼（每日高剂量4mg）治疗，同时进行3gy的放射治疗，试图改善颅内穿透。在良好的初始临床和放射学反应后，在靶向治疗开始后仅3个月就注意到实质和软脑膜的进展。第2例患者最初使用维莫非尼治疗，后来联合cobimetinib, 4周后临床和放射学反应良好。此时停止靶向治疗，开始使用替莫唑胺进行放化疗，放疗一周后疾病进展。患者开始使用维莫非尼和帕博西尼（CDK4/6抑制剂），导致良好的临床反应，治疗期间的第一次CT显示疾病稳定，但PFS不超过8周。

虽然最近报道的一位eGBM儿科病例在维莫非尼治疗4个月后显示了放射学上的完全缓解，但一项关于维莫非尼单药治疗的篮子研究显示，尽管尚不清楚该试验中是否存在上皮样GBM，但在4例明确诊断为GBM（任何亚型）的患者中没有观察到客观反应（3名患者病情稳定，1名患者有原发性进展）。这些患者的PFS结果为12.9个月、3.7个月、3.6个月和1.8个月，提示单独使用维莫非尼在这一患者群体中可能疗效有限。此外，还有一些案例报道，至少有6例接受了抗BRAF单药治疗，总生存率从少于2个月到超过100个月不等。总的来说，联合应用BRAF±MEK1/2抑制剂治疗BRAFV600E阳性的eGBM的总体疗效尚不清楚，临床医生应继续报告靶向治疗的病例和病例系列（无论成功还是失败）。

尽管报道数量有限，但eGBM似乎有软脑膜扩散的倾向，这可能是该疾病预后不良的部分原因。对于原发性和继发性脑肿瘤，软脑膜疾病是预后非常差的信号。软脑膜疾病对化疗和靶向治疗的低反应率可能是由于药物难渗透到肿瘤或者疾病生物学的改变。然而，达拉非尼的颅内穿透能力非常强，这使后者的可能性更大。可能是肿瘤在软脑膜中的生长相对于脑实质增强，或不同肿瘤微环境中特定信号通路的相对激活，导致肿瘤对BRAF信号的依赖性降低。即使在研究较为成熟的黑色素瘤中，存在BRAF V600突变软脑膜扩散的患者预后也很差。

综上所述，本病例强调了BRAF±MEK1/2抑制剂对BRAF V600E突变eGBM治疗的重要性，建议对这种预后不良的疾病进行进一步的治疗。该研究结果表明，eGBM治疗的主要目标应该是尽可能长时间地延迟软脑膜的扩散，并确保在可能有效的情况下为患者提供针对性治疗。因此，研究者建议对BRAF V600E突变eGBM患者的管理应包括使用早期和持续的BRAF±MEK1/2抑制剂达拉非尼±曲美替尼进行治疗。然而，BRAF V600突变GBM（包括eGBM）患者的最佳治疗模式尚不清楚，尚需要一线试验来研究标准治疗（放疗±替莫唑胺）vs BRAF联合MEK1/2抑制剂靶向治疗（达拉非联合曲美替尼）的疗效已确定最佳治疗模式。与此同时，治疗决策必须谨慎地个性化。鉴于BRAF V600突变eGBM患者早期软脑膜扩散的倾向，研究者建议对这些患者的大脑和脊柱进行基线分期，以及考虑一线BRAF联合MEK1/2抑制剂靶向治疗，特别是对于那些没有实现全切除的患者，那些术前或术后有较大病灶的患者，以及有增加软脑膜扩散风险的影像学特征。对于未接受靶向治疗的eGBM患者，研究者建议更频繁地对脊柱和大脑进行MRI扫描，以尽早发现肿瘤进展，从而接受靶向治疗可能更有效。

参考文献：

VenkateshA, Joshi A, Allinson K, Das T, Santarius T, Jefferies SJ, Harris FP, Jena R,Doherty GJ. Response to BRAF and MEK1/2 inhibition in a young adult with BRAFV600E mutant epithelioid glioblastoma multiforme: A Case Report and LiteratureReview. Curr Probl Cancer. 2021 Oct;45(5):100701. doi:10.1016/j.currproblcancer.2020.100701. Epub 2021 Jan 12. PMID: 33461766.