今年2月，国家癌症中心发布的最新数据显示，乳腺癌仍高居女性肿瘤发病率榜首[1]。尽管近年来乳腺癌的治疗手段增多，但死亡率并没有明显下降。因此，高风险人群的特异性筛查仍然是乳腺癌防治的重点。
自从BRCA基因与乳腺癌的关系被确定之后，乳腺癌易感基因检测便成为了癌症预防的重要一环。对于携带BRCA基因突变的女性，美国国家综合癌症网络NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南建议从25岁开始每年进行一次MRI筛查[2]。但目前对于其他乳腺癌致病性突变，并无针对性的筛查推荐。
近期，华盛顿大学-西雅图癌症护理联盟的研究人员在 JAMA Oncology 上发表了一项重要研究成果。研究发现， 对于携带ATM、CHEK2、PALB2 致病性突变的女性，若从30-35岁开始每年进行一次MRI检查，40岁后每年再进行一次乳腺X光检查，可使乳腺癌死亡率降低50%以上[3]。
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近年来许多非BRCA基因致病性突变（pathogenic variants, PVs）已被证实与乳腺癌发病明确相关，其中最常见的是ATM 、CHEK2 和PALB2，这些致病性突变均可使乳腺癌风险增加至少2倍[4]。
随着基因检测技术的推广，越来越多的女性发现自己是这些中高危PV的携带者。但对于这些女性而言，最佳的乳腺癌筛查方式尚未确定。NCCN指南也只能参考BRCA突变携带人群的筛查决策来提出建议[2]。
CISNET（Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network）是由美国国家癌症协会NCI申办的研究者联盟，他们通过模拟建模的方式来研究癌症预防诊治过程中各种干预措施对发病率和死亡率的影响，CISNET模型已被用于美国多个癌症筛查指南的策略制定[5]。
CISNET官网
为了评估不同起始年龄乳腺癌筛查策略的优劣，该团队采用了CISNET中，来自荷兰Erasmus医学中心的E型模型和美国威斯康辛麦迪逊大学与哈佛医学院合作研究的W-H型模型进行模拟计算。这两种模型基于年龄-周期队列原型，模拟在无筛查和治疗的情况下，纳入研究的个体女性远期生存情况，以及该时间段美国乳腺癌的发病率。
研究人员将1985年出生，且携带ATM、CHEK2和PALB2突变的女性纳入了分析，并从25岁开始进行终生模拟计算。模型中输入的参数如下图所示。
模型输入参数信息表
其中各类突变的乳腺癌发病率和亚型参数来自癌症风险估计（CARRIERS）联盟提供的12项基于人群研究的32247例病例及32544例对照的汇总数据。乳腺X光及MRI筛查数据来自安大略高危乳腺癌筛查（OBSP）项目已发表的数据，并按年龄进行乳腺X光灵敏度校正。假定所有乳腺癌患者均接受指南推荐的特异性治疗，治疗有效性基于各临床试验数据设定，非乳腺癌死亡率则基于年龄/出生队列特异性的全因死亡率设定。
随后，研究人员评估了每种突变的5种主要筛查策略： 从40岁开始每年进行一次乳腺X光检查； 从25岁开始每年进行一次MRI检查，并从40岁开始每年再进行一次乳腺X光检查； 从30岁开始 每年进行一次MRI检查，并从40岁开始 每年再进行一次乳腺X光检查； 从35岁开始 每年进行一次MRI检查，并从40岁开始 每年再进行一次乳腺X光检查； 从40岁开始每年各进行一次MRI和乳腺X光检查。
模型分析主要结果包括估计终生乳腺癌死亡率降幅、获得的生命年、可避免的乳腺癌死亡例数、每1000名筛查女性的假阳性筛查次数和的良性活检数。
建模分析的结果显示， ATM、CHEK2、PALB2突变携带者的终生乳腺癌风险分别为20.9%（18.1%-23.7%）、27.6%（23.4%-31.7%）、39.5%（35.6%- 43.3%）。
与不进行筛查相比， 若仅从40岁开始进行常规乳腺X光筛查，可使乳腺癌死亡率降低36.4%-38.5%。
若从25岁开始每年进行一次MRI筛查，40岁后每年再进行一次乳腺X光检查能使乳腺癌死亡率降低55.7-60.2%，但每1000名女性中预计会出现 5592-5932次假阳性检查和1637-1725次良性活检 。
若从30岁开始每年进行一次MRI筛查，40岁后结合每年乳腺X光检测能使乳腺癌死亡率降低55.4-59.5% ，但每1000名女性中预计会出 5075-5415次假阳性检查和1439-1528次良性活检 。
若从35岁开始每年进行一次MRI筛查，40岁后每年再进行一次乳腺X光检查可使乳腺癌死亡率降低54.4%-57.6%，但每1000名女性中预计会出现 4661-5001次假阳性检查和1280-1368次良性活检。
若从40岁开始每年各进行一次MRI和乳腺X 光检查 可将乳腺癌死亡率降低52.3%-53.6%。
不同筛查策略下乳腺癌死亡率下降、获得生命年、避免的乳腺癌死亡情况
从上文数据可知，在以上5种筛查策略中，从25岁开始进行筛查的女性，乳腺癌死亡率降幅最大，但出现的假阳性次数和良性活检次数也最多。
此外，为了探究早期乳腺X光检查是否会让携带ATM、CHEK2、PALB2 致病性突变的女性获益，研究人员还分析了在40岁 之前开乳腺X光检查对乳腺癌死亡率的影响。
结果发现， 若在30岁开始进行MRI筛查的基础上，40 岁之前增加乳腺X光检查反而不能进一步降低乳腺癌的死亡率（0.1%-0.3%），且每1000名女性预计会增加649-650次假阳性检查和58-59次良性活检。
结合上述建模分析结果，研究人员认为， 对于携带ATM、CHEK2、PALB2 致病性突变的女性，目前最佳的筛查策略应该从30-35岁开始每年进行一次MRI检查，40岁开始每年再进行一次乳腺X光检查，这种筛查方式能够降低50%以上的乳腺癌死亡，并且与25岁开始筛查相比能够减少大量假阳性检查次数。
此项研究为中高危乳腺癌致病性突变携带者的筛查策略提供了强有力的循证医学证据，相信未来，这项研究结果能进一步完善乳腺癌筛查指南，让更多乳腺癌患者实现获益。
参考文献：
1. Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center,2022. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic. Version 1.2022-August 11, 2021. Accessed November 17, 2021.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
5. Mandelblatt JS, Stout NK, Schechter CB, et al. Collaborative modeling of the benefits and harms associated with different U.S. breast cancer screening strategies. Ann Intern Med. 2016;164(4):215-225. doi:10.7326/M15-1536.