神经内分泌肿瘤（NENs）占所有消化道恶性肿瘤的1%。结直肠NENs是具有神经内分泌分化的上皮性肿瘤，包括分化良好的神经内分泌肿瘤、低分化神经内分泌癌（NECs）和混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）。
胃肠胰腺神经内分泌癌（GEP-NECs）是一种预后不良的高度恶性肿瘤，特别是伴有远处转移的。一些报告表明，根据主要器官的位置，预后和治疗结果可能存在差异。然而，目前推荐治疗GEP-NECs的化疗方案是用于小细胞肺癌的铂方案，不考虑器官。越来越多的研究对大肠神经内分泌肿瘤（NET）的基因组特征进行了调查。据报道，9-28%的结直肠NET中存在BRAF突变，其中BRAF V600E突变最为常见。BRAF V600E突变在实体和血液系统恶性肿瘤中都有发现，包括结肠癌和肺腺癌、乳头状甲状腺癌和黑色素瘤。在BRAF V600E黑色素瘤中，BRAF和MEK抑制剂联合治疗已被证明优于BRAF抑制剂单药治疗，是一种有效的治疗方案。另一方面，在BRAF V600E结直肠癌中，建议使用BRAF抑制剂和抗EGFR抗体联合方案进行治疗，联合或不联合MEK抑制剂，有报道称BRAF抑制剂与抗EGFR抗体联合使用可提高患者的抗肿瘤活性。
今天向各位读者报告了一例结直肠NEC化疗治疗失败后使用康奈非尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗（Cetuximab）进行治疗，治疗疗效获益显著的案例。
病例：
患者为一名77岁男性，症状为上腹部疼痛。患者71岁时有恶性淋巴瘤病史（目前化疗后病情已缓解），73岁时有肺癌手术和前列腺癌放疗史。患者父亲患有胃癌，母亲死于不明原因的癌症。
患者通过计算机断层扫描（CT）诊断为恶性淋巴瘤。扫描结果显示升结肠壁增厚，局部淋巴结肿胀（图1a）。下消化道内窥镜检查发现升结肠周围有一个肿瘤，使其无法通过内镜进行检查（图1b）。患者进行肿瘤活检被诊断为腺癌，并接受了右半结肠切除术（图1c）。患者的肿瘤被根治性切除，病理检查显示为混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，由具有双重分泌（Amphicrine，包括内分泌和外分泌）特征的癌细胞组成（图2）。患者术后转至现治疗医院进行辅助化疗。
图1
患者进行CT扫描结果显示肠系膜淋巴结、腹主动脉旁淋巴结和左侧锁骨下淋巴结复发（图3a）。根据患者的临床病程和肿瘤生物标志物，医生认为患者未发生恶性淋巴瘤复发。血样检测显示癌胚抗原（CEA）水平升高，血红蛋白（Hb）水平下降。白细胞（WBC）、c反应蛋白（CRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和促胃泌素释放肽（ProGRP）均在正常范围内（CEA，17.7 ng/mL；Hb，8.8 g/dl；WBC，6550/μL；CRP，0.13 mg/dl；NSE，11.6 ng/mL；ProGRP 48 pg/mL）。
图2
鉴于该患者的组织病理学特点，对其使用小细胞肺癌化疗方案治疗。每4周给予顺铂（60mg /m2 /d）和伊立替康（Irinotecan，第1、8、15天60mg /m2)进行治疗。然而，在一个疗程后，患者出现了4级发热性中性粒细胞减少症和2级腹泻，CEA水平也增加了。因此，患者接受医生改良过的FOLFOX6二线化疗治疗方案进行治疗。使用改良的FOLFOX6治疗方案。经过一个疗程的治疗后，对该肿瘤进行基因分析，结果证实该患者存在BRAF V600E突变，且微卫星稳定。我们认为BRAF V600E突变的分子靶向治疗比细胞毒性药物更具优势。因此，根据BEACON CRC研究 【比美替尼（Binimetinib）、康奈非尼和西妥昔单抗联合治疗BRAF突变型结直肠癌】，患者的治疗方案被改为康奈非尼 （300mg/d）联合西妥昔单抗（250mg /m2每周）治疗BRAF V600E突变。关于本研究的不良事件，三联方案（康奈非尼 +西妥昔单抗+ 比美替尼）显示222例患者中有22例（10%）患者出现≥3级腹泻，而二联方案（康奈非尼 +西妥昔单抗）显示216例患者中有4例（2%）患者出现≥3级腹泻。在这个病例中，对患者使用二联治疗方案而不是三联治疗方案进行治疗，是因为患者在接受顺铂加伊立替康治疗前出现了1 - 2级腹泻。
图3
康奈非尼联合西妥昔单抗开始治疗三周后，CEA水平降至正常范围内（图4）。治疗开始12周后，CEA水平保持在正常范围内，CT扫描发现淋巴结转移明显缩小（图3b）。此后，患者没有出现重大不良事件，目前仍在接受这种治疗方案。治疗期间患者接受肿瘤基因检测发现除了已知的BRAF V600E突变以外，没有与治疗相关的可操作的基因变异。
图4
讨论：
GEP-NECs患者一线化疗治疗方案推荐为顺铂和依托泊苷（Etoposide）或伊立替康的联合治疗，类似于小细胞肺癌的治疗方案。然而，对于不可切除的晚期或复发的GEP-NECs患者来说适合顺铂联合依托泊苷治疗方案还是顺铂联合伊立替康治疗方案暂时还尚存争议。虽然顺铂联合依托泊苷治疗方案在全球范围内使用较多，但在日本，顺铂联合伊立替康治疗方案在小细胞肺癌患者中使用较多，因为顺铂联合伊立替康治疗方案在小细胞肺癌中比顺铂联合依托泊苷治疗方案更有优势。NEC推荐的二线治疗方案尚未确定。目前，日本临床肿瘤小组（JCOG）正在进行一项顺铂联合依托泊苷治疗方案和顺铂联合伊立替康治疗方案治疗胃肠道NEC的随机对照试验（JCOG1213: TOPIC-NEC研究）。因此，医生按照小细胞肺癌推荐的顺铂联合伊立替康治疗方案治疗该患者，但不幸的是，一线化疗方案没能阻止其疾病的进展。
在大约7%的人类恶性肿瘤中发现BRAF突变，而BRAF V600E突变占所有观察到的BRAF突变的90%以上。最近，BRAF突变在结直肠NET中也有报道。研究人员发现所有胰腺胃肠道NENs患者中有9.9%的患者存在BRAF V600E突变，46.7%的结肠NECs患者中也存在BRAF V600E突变。研究人员分析了结直肠NEC和腺癌的突变，在60%的低分化结直肠NEC患者中检测到了BRAF突变。在109例结直肠NENs患者中检测到9.9%的患者有BRAF突变，但该报告对突变频率与肿瘤分级进行了分层。研究人员证明了许多BRAF突变发生在低分化的NEC患者中。
BRAF V600E是恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌的驱动突变，单独使用BRAF抑制剂或与MEK抑制剂联合使用对这些BRAF V600E突变肿瘤有效。然而，据报道，BRAF抑制剂在BRAF V600E突变型结直肠癌中的作用有限。在BRAF V600E突变型结直肠癌中，BRAF抑制引起EGFR的反馈激活，单独使用BRAF抑制剂不能充分抑制信号通路。在BRAF V600E突变型结直肠癌中，BRAF抑制剂与抗EGFR单克隆抗体联合使用可提高抗肿瘤效果。临床前研究表明，在BRAF抑制剂中添加抗EGFR抗体可以显著抑制MAPK通路，并具有更强的抗肿瘤活性。这一发现也被临床所验证。
BEACON CRC试验是一项开放标签、随机、III期临床试验研究，评估康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合比美替尼的疗效和安全性。该试验报告称，与对照组相比，康奈非尼联合西妥昔单抗联合比美替尼治疗BRAF V600E突变型结直肠癌显著提高了患者的总生存率（OS）和客观缓解率（ORR）。根据该报告，国家综合癌症网络临床实践指南推荐的BRAF V600E突变型结直肠癌患者的唯一治疗方案是康奈非尼联合西妥昔单抗或帕尼单抗（Panitumumab）。相反，日本的国民健康保险制度批准了三联疗法和二联疗法。医生没有用三联疗法治疗患者，因为患者出现了腹泻，这是之前治疗中出现的一个不良事件。相反，患者接受康奈非尼和西妥昔单抗联合治疗BRAF V600E突变型结直肠癌，患者治疗疗效获益显著。
总之，根据经验表明，康奈非尼和西妥昔单抗联合治疗，即BRAF抑制剂和抗EGFR抗体联合治疗，可能对结直肠NEC患者有效。据我们所知，这是结直肠NEC中第一个对BRAF抑制剂和抗EGFR抗体联合治疗产生显著疗效的病例。
参考文献：
Nakano M, Shimada Y, Matsumoto Y, Saiki T, Zhou Q, Sasaki K, Moriyama M, Yoshihara K, Natsumeda M, Kuriyama Y, Takii Y, Watanabe G, Umezu H, Okuda S, Ikeuchi T, Wakai T, Saijo Y. Efficacy of BRAF inhibitor and anti-EGFR antibody in colorectal neuroendocrine carcinoma. Clin J Gastroenterol. 2022 Apr;15(2):413-418. doi: 10.1007/s12328-022-01599-4. Epub 2022 Feb 8. PMID: 35133626.