研究显示拉罗替尼（Larotrectinib）在各组织学亚型的TRK融合阳性唾液腺肿瘤患者中显示出强大而持久的活性，ORR（客观缓解率）为92%，36个月OS（总生存期）率为91%。该药物的安全性和耐受性良好。拉罗替尼为携带NTRK基因融合的唾液腺肿瘤患者提供了一种新的精准肿瘤学治疗方法。这项研究的结果支持在晚期唾液腺癌患者中检测NTRK基因融合，以确定哪些患者可能受益于TRK抑制剂，如拉罗替尼。小编之前也写过一篇真实病例，详情链接：“绘”解读，“真”报告|1例头颈癌患者检出NTRK融合变异，提示恩曲替尼等靶药治疗可能获益
研究背景
根据2017年WHO分类，唾液腺肿瘤有30多种不同的良性和恶性组织学亚型，恶性亚型包括粘液表皮样癌、腺癌、腺泡细胞癌、腺样囊性癌和分泌性癌（以前称为乳腺类似的分泌性癌）。局部唾液腺肿瘤的主要治疗方法是手术切除和放射治疗，而转移或复发的肿瘤通常采用化疗。目前尚无标准治疗方案，现有的治疗方法效果不佳，化疗反应率低。
NTRK基因融合在所有实体瘤中的占比高达1%。虽然在常见肿瘤类型中很少见（<1%），但在某些罕见肿瘤类型中的发生率很高（≥90%），包括分泌性癌，如唾液腺分泌性癌。此外，NTRK基因融合与其他已知致癌驱动基因变异的共同发生并不常见。ETV6-NTRK3基因融合是一种独特的分子变异，通常用于诊断分泌性癌，可在≥80%的唾液腺分泌性癌中发现。相比之下，该融合在其他唾液腺肿瘤亚型中罕见（1%-11%）。
拉罗替尼（Larotrectinib）是一种高选择性和中枢神经系统（CNS）活性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已在包括美国在内的40多个国家获批，用于治疗NTRK基因融合转移性或局部晚期实体肿瘤的成人和儿童患者。拉罗替尼已在三项单臂研究中进行了评估：一项I期研究，研究对象为无论NTRK基因融合状态如何的晚期实体瘤成人，包括初始剂量递增阶段，随后是NTRK基因融合实体瘤患者的扩展阶段（NCT02122913）；一项I/II期儿童研究，针对局部晚期或转移性实体瘤或CNS肿瘤患者，无论NTRK基因融合状态如何（NCT02637687）；以及一项针对成人/青少年TRK融合肿瘤的II期篮子研究（NAVIGATE，NCT02576431）。在对这些研究的汇总分析中，拉罗替尼在实体肿瘤中显示出显著疗效，与年龄、NTRK基因或融合伴侣无关。研究者评估的客观缓解率（ORR）为79%，中位缓解持续时间（DoR）为35.2个月。相关不良事件（AE）主要为1-2级。
在这些实体瘤研究中，唾液腺癌是第三常见的肿瘤类型（13%）（软组织肉瘤和甲状腺癌分别为43%和16%）。本研究对拉罗替尼在这些TRK融合阳性唾液腺癌研究的患者亚组中的疗效和安全性进行了分析，以在临床实践中优化拉罗替尼在该患者群体中的使用。
研究方法
患者入组条件包括参与拉罗替尼临床研究并患有NTRK基因融合唾液腺癌（NCT02122913、NCT02576431），NCT02637687中没有唾液腺肿瘤患者。符合条件的患者有局部进展或转移性实体肿瘤，以前接受过标准治疗（如果可行），ECOG体能状态为为0-3，并有足够的主要器官功能。
在所有的研究中，拉罗替尼以100mg每日两次的剂量给药，除了一名患者在成人Ⅰ期试验的剂量递增阶段以150mg每日两次给药。拉罗替尼以28天为一个周期持续服用，直到疾病进展、出现不可接受的AEs水平或患者退出研究。如果患者持续受益，研究者酌情允许疾病进展以外的治疗。
研究者根据实体瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估，主要终点为ORR。次要终点包括DoR、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
研究结果
患者特征：
截至2020年7月20日，在II期NAVIGATE研究（NCT02576431，n=21）或成人期I期研究（NCT02122913，n=3）中，24例TRK融合阳性的唾液腺癌患者接受了拉罗替尼治疗。大多数患者为男性（75%）和白人（67%）。中位年龄为59岁（范围28-78岁）。总体而言，29%的患者年龄≥65岁。一半患者的ECOG表现状态为0，一半患者的ECOG表现状态为1(表1)。
表1
共有23例（96%）患者接受过手术治疗，20例（83%）患者接受过放疗，12例（50%）患者接受过全身治疗，4名患者（17%）接受过2线或更多线的治疗。对既往系统治疗的最佳反应是：2例患者完全缓解，1例患者部分缓解，4例患者病情稳定，1例患者病情进展，16例患者病情未知或无法评估。自最初诊断以来的中位时间为7.4年（范围为0.2-21.6年），大多数患者（92%）在研究开始时患有转移性疾病(表1)。
唾液腺肿瘤组织学亚型包括分泌性癌13例（54%）、腺癌6例（25%）、黏液表皮样癌3例（13%）、腺样囊性癌和腺样肉瘤样癌各1例（4%）(表1)。24例患者均存在ETV6-NTRK3基因融合，其中22例患者通过下一代测序（NGS，n=20）和荧光原位杂交（FISH，n=2）平台检测，还有2例患者的检测方法未知。
在数据截止时，中位PFS随访时间为30.9个月，8例患者（33%）进展，其中5例在疾病进展后继续进行研究性治疗（进展后的治疗时间范围为2.8-20.5+个月）。共有14名患者（58%）仍在接受治疗，6名患者因疾病进展而停止治疗，4名患者因其他原因停止治疗。总的治疗时间从1.0到60.4个月不等。
疗效：
拉罗替尼的ORR为92%（95%CI，73-99）。最佳反应为完全反应3例(13%)，部分反应19例(79%，1例有待确认)，疾病进展2例(8%)。分泌性唾液腺肿瘤患者(n=13)的ORR为85%，非分泌性唾液腺肿瘤患者(n=11)的ORR为100%。图1显示了靶病灶从基线开始时的最佳变化。中位反应时间为1.8个月（范围为1.0-6.0个月）。反应时间和总体治疗持续时间如图2所示。
图1
图2
中位随访29.2个月时，中位DoR未达到（95%CI，23.9-不可估计[NE]），12个月、24个月和36个月的DoR分别为90%、72%和60%(图3A)。中位随访时间为30.9个月时，中位PFS未达到（95%CI，25.7-NE），12、24和36个月的PFS率分别为87%、78%和66%(图3B)。中位随访时间为31.9个月时，中位OS未达到（95%CI，38.7-NE），12、24和36个月的OS率分别为96%、91%和91%(图3C)。
图3
安全性和耐受性：
大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级。6名患者(25%)有3-4级TRAE，其中丙氨酸氨基转移酶升高(13%)是10%以上患者中唯一发生的3-4级TRAE。没有患者有5级不良事件（AE）。7名患者(29%)因AE导致剂量减少。没有患者因AE停止治疗。详情见表2：
表2
案例：
37岁男性，右侧腮腺肿块病史1年。曾尝试切除腮腺，但由于面神经受累，无法完全切除肿瘤。病理报告显示为低度至中度分泌性癌并转移至两个腮腺内淋巴结。通过FISH检测到ETV6-NTRK3基因融合，患者开始使用拉罗替尼100mg，每天2次。4周内，患者有了初步的临床反应，面部神经功能改善，面部疼痛控制良好。他回到了全职工作岗位。10个月后，患者的原发肿块较基线减少了73%，正电子发射断层扫描/CT显示完全的代谢反应(图4)。治疗耐受性良好，仅报告有轻度疲劳和转氨酶升高。截至2021年7月，治疗已持续了43个月。
讨论
对于晚期唾液腺癌患者，系统治疗方案主要局限于双重化疗方案，然而这些治疗方案的缓解率较低，中位OS范围为10-35个月。研究结果表明，拉罗替尼在各种组织学的TRK融合阳性晚期唾液腺肿瘤患者中非常有效，ORR为92%，36个月OS率为91%。一些患者在疾病进展后继续受益于治疗，且拉罗替尼耐受性良好。与化疗相比，疗效得到显著改善。疾病进展后的治疗，特别是对寡转移的患者使用放疗或手术，已被广泛接受，以增加靶向治疗的益处。
ETV6-NTRK3融合可被认为是唾液腺分泌性癌的特征，发生率>90%。ETV6-NTRK3基因融合之前在非分泌性唾液腺肿瘤中也有报道，在本研究中，包括在腺癌、粘液表皮样癌、腺样囊性癌和肉瘤样癌中也有发现。唾液腺肿瘤最常见的组织学亚型是腺样囊性癌(36%)，其次是鳞状细胞癌(18%)、粘液表皮样癌(17%)和腺癌(14%)。在本研究中，13%的患者患有黏液表皮样癌，4%的患者患有腺样囊性癌，54%的患者患有分泌性癌，这与该试验入组条件为TRK融合阳性肿瘤相一致。此外，在本研究中，在唾液腺肿瘤患者中没有发现非ETV6 的NTRK基因融合伙伴，且在文献中似乎也没有相关报道。然而，ETV6基因与其他伴侣（HERC2、MAML3、MET、RET和WDR53）的融合在唾液腺分泌性癌中也有报道。
本研究是迄今为止在唾液腺肿瘤患者队列中使用TRK抑制剂治疗的最大研究。该小队列研究（n=24）中，使用拉罗替尼的ORR(92%)超过了其他I/II期研究中实体肿瘤患者使用拉罗替尼(79%)或恩曲替尼(Entrectinib，57%)的ORR，但后者仅有13%的患者患有分泌性唾液腺癌。拉罗替尼在唾液腺肿瘤患者中的安全性与总体数据一致。值得注意的是，拉罗替尼在总体数据的安全性和快速持续的临床反应已经改善各种癌症患者的生活质量。
对于具有特定基因组变异的唾液腺癌患者，靶向治疗有可能改善预后。美国临床肿瘤学会(ASCO)指南建议对于唾液腺肿瘤应检测雄激素受体(AR)、HER2 (ERBB2)和NTRK状态，并分别对AR+、HER2+和TRK融合阳性肿瘤进行AR靶向治疗、HER2靶向治疗和TRK抑制剂治疗。对于腺样囊性癌患者，ASCO 指南推荐对适合开展系统治疗的患者使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼（Sorafenib）或乐伐替尼（Lenvatinib）。
有几种不同的方法来检测是否存在NTRK基因融合，包括pan-TRK IHC、FISH、定量RT-PCR和NGS。其中NGS可对所有NTRK基因和其他基因进行并行检测，基于RNA的NGS首选用于NTRK基因融合检测。鉴于ETV6-NTRK3基因融合在唾液腺分泌性癌中是特异性的，专门检测该融合在这种肿瘤类型中是可取的，例如，FISH使用ETV6和NTRK3的探针，RT-PCR使用扩增ETV6-NTRK3融合转录本的引物，但阴性结果应经NGS再次确认。此外对于其他NTRK基因融合频率较低的唾液腺肿瘤类型，建议采用NGS检测。
此前曾发表过两例唾液腺分泌性癌患者接受多激酶抑制剂恩曲替尼治疗的报告。第一例患者获得了部分缓解，并在治疗10个月后因疾病进展而停止治疗，此时通过NGS检测发现了一个NTRK3 G623R“溶剂前沿”（solvent front）耐药突变。未发现与获得性耐药发展相关的形态学变化。该患者随后在NAVIGATE研究中接受了拉罗替尼治疗，但疾病进展并在一个月内停药。第二例患者对恩曲替尼治疗有部分反应，经近2年的治疗后疾病进展。在该患者中也发现了一个NTRK3 G623R突变，患者开始使用第二代TRK抑制剂Selitrectinib（LOXO-195）治疗，显示出持续8个月的快速反应。最初，在接受TRK靶向治疗的患者中，NTRK激酶结构域的靶向继发性突变是唯一已知的耐药机制。最近，有一份报告在一系列TRK抑制剂治疗的患者和患者来源的模型中发现了脱靶耐药性。这种脱靶耐药性是通过基因组变异累积来激活丝裂原活化蛋白激酶途径介导的。因此，下一代TRK抑制剂可能需要与其他靶向治疗相结合，以克服靶内和脱靶耐药性。
参考文献：
Le X, Baik C, Bauman J, Gilbert J, Brose MS, Grilley-Olson JE, Patil T, McDermott R, Raez LE, Johnson JM, Shen L, Tahara M, Ho AL, Norenberg R, Dima L, Brega N, Drilon A, Hong DS. Larotrectinib Treatment for Patients With TRK Fusion-Positive Salivary Gland Cancers. Oncologist. 2022 May 10:oyac080. doi: 10.1093/oncolo/oyac080. Epub ahead of print. PMID: 35536733.