HIMALAYA III期试验的最新结果显示，度伐利尤单抗（Imfinzi）联合替西木单抗（Imjudo，tremelimumab）在未接受过系统性治疗的、不符合局部治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中，产生了持续四年的、有临床意义的总生存（OS）获益。
度伐利尤单抗（英飞凡，Imfinzi，AstraZeneca）+ 替西木单抗（tremelimumab，Imjudo，AstraZeneca）
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith表示：“度伐利尤单抗联合替西木单抗在晚期肝癌治疗中展现了显著的 4 年生存获益，这一结果支持使用STRIDE方案来治疗全球范围内符合治疗标准的患者。HIMALAYA研究的最新结果是一系列临床试验的一部分，旨在为不同阶段的肝癌患者提供新型的治疗方法。”
Susan Galbraith
HIMALAYA研究
研究设计
HIMALAYA（NCT03298451）是一项随机、开放标签、多中心、全球Ⅲ期试验，招募了 1324 例确诊不可切除的晚期肝细胞癌（uHCC）成年患者，这些患者ECOG状态为0或1，患有Child-Pugh A级肝硬化，先前未接受过系统性治疗，没有门主静脉血栓形成，巴塞罗那肝癌分期B期或C期。治疗方案包括单次 300mg 启动剂量Imjudo，和每四周一次1500mg Imfinzi治疗（即STRIDE方案），标准治疗多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar），Imfinzi单药治疗。
研究设计
该试验在包括美国、加拿大、欧洲、南美和亚洲在内的 16 个国家的 181 个中心进行。主要终点是OS（总生存期，联合用药 vs 索拉非尼），关键次要终点包括OS（Imfinzi vs 索拉非尼）、联合用药和单独使用Imfinzi的ORR（客观缓解率）和PFS（无进展生存期）。
更新后的疗效数据
随访四年后的最新数据显示，STRIDE方案（单次注射替西木单抗，定期注射度伐利尤单抗）与索拉非尼相比，将死亡风险降低了 22%（风险比[HR] 0.78；95% 置信区间[CI] 0.67-0.92；78% 数据成熟度）。据估计，接受STRIDE方案治疗的患者有 25.2% 在四年后仍存活，而接受索拉非尼治疗的患者为 15.1%。一项临时探索性分析表明，无论潜在疾病原因（乙型肝炎病毒[HBV]）如何，STRIDE方案与索拉非尼的治疗效果在所有临床亚组以及存活至少三年的患者中均保持一致。
随访四年后更新数据汇总
更新后的安全性数据
随访四年后，STRIDE方案的安全性与每种药物的已知情况一致，并且在更长的随访时间内没有观察到新的安全信号。接受STRIDE方案治疗的患者中有 17.5% 经历过严重的治疗相关不良事件（TRAE）——定义为 3 级或 4 级，包括死亡；而接受索拉非尼治疗的患者为 9.6% 。初步分析后STRIDE方案没有发生新的安全性事件。
相关背景
肝癌
肝癌是全球第三大癌症死亡原因，也是第六大最常见癌症。成人所有原发性肝癌中约 75% 是 HCC。晚期HCC预后较差，5 年生存率仅为 7% 。80-90% 的HCC患者同时患有肝硬化。肝硬化等慢性肝病与炎症有关，随着时间的推移，炎症可能导致肝癌的发生。
超过一半的患者在疾病晚期（通常是在症状首次出现时）被诊断出来。对于治疗选择有限的HCC患者来说，存在着未得到满足的治疗需求。肝癌独特的免疫环境为研究利用免疫系统治疗肝癌的药物提供了依据。
Imfinzi
Imfinzi（度伐利尤单抗）是一种人源单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合，阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的相互作用，对抗肿瘤的免疫逃避策略，释放免疫反应的抑制剂。
基于TOPAZ-1研究，在美国、欧盟、日本和其他几个国家Imfinzi获批联合化疗（吉西他滨+顺铂）治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）。基于HIMALAYA III期研究，获批联合Imjudo用于不可切除肝细胞癌治疗。Imfinzi还获批用于不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。基于CASPIAN III期研究，Imfinzi还获得美国、欧盟、日本、中国和世界许多其他国家的批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。此外，基于POSEIDON III期试验， Imfinzi在美国、欧盟和日本被批准与Imjudo和化疗联合治疗转移性非小细胞肺癌。Imfinzi在少数国家获批用于既往接受过治疗的晚期膀胱癌患者。
度伐利尤单抗获批情况
图1.FDA批准度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌
图2.FDA批准替西木单抗联合度伐利尤单抗用于不可切除性肝细胞癌
图3.FDA批准度伐利尤单抗用于化疗后的不可切除性3期NSCLC
图4.FDA批准度伐利尤单抗用于广泛期小细胞肺癌
图5.NMPA批准度伐利尤单抗用于广泛期小细胞肺癌
图6.2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南一级推荐度伐利尤单抗（1A类，优选）
作为广泛开发计划的一部分，Imfinzi单药治疗或联合其它抗癌药物正在SCLC、NSCLC、膀胱癌、多种胃肠道肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌和其他实体瘤患者中进行测试。阿斯利康于 2023 年宣布III期试验取得积极结果，包括与Imfinzi联合治疗卵巢癌（DUO-O）和子宫内膜癌（DUO-E）以及可切除非小细胞肺癌（AEGEAN）。
在胃肠道肿瘤方面，阿斯利康正在进行多项注册试验，研究Imfinzi在多种肝癌（EMERALD-1、EMERALD-2和EMERALD-3）、可切除胃癌和胃食管交界癌 （MATTERHORN）和局部晚期食管癌（KUNLUN）中的作用。2023 年 6 月，Imfinzi在MATTERHORN III期试验中达到了病理完全缓解的关键次要终点。
Imjudo
Imjudo（tremelimumab，替西木单抗）是一种人源单克隆抗体，针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）的活性。Imjudo阻断CTLA-4的活性，促进T细胞激活，启动针对癌症的免疫反应并促进癌细胞死亡。
除了已批准的肝癌和肺癌适应证外，Imjudo正在与Imfinzi联合治疗多种肿瘤类型，包括局部HCC（EMERALD-3）、SCLC（ADRIATIC）和膀胱癌（VOLGA和NILE）。
STRIDE方案
STRIDE方案是Imjudo和Imfinzi的联合用药方案：静脉注射 300mg Imjudo，每4周静脉注射一次Imfinzi。Imfinzi是一种人源单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的相互作用，可以对抗肿瘤的免疫逃逸，并解除对免疫反应的抑制作用。Imjudo是一种人单克隆抗体，靶向抑制CTLA-4的活性。Imjudo阻断CTLA-4的活性，有助于T细胞活化，启动T细胞对肿瘤细胞的免疫反应，并促进癌细胞死亡。在这项方案获批之前，业内普遍认为同时使用两种免疫检查点抑制剂的毒副反应大。
参考文献：
[1]Imfinzi plus Imjudo demonstrated sustained overall survival benefit in advanced liver cancer with an unprecedented one in four patients alive at four years in HIMALAYA Phase III trial.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/imfinzi-plus-imjudo-demonstrated-sustained-overall-survival-benefit-in-the-himalaya-phase-iii-trial.html
[2]Durvalumab Plus Tremelimumab Elicits Clinically Meaningful, 4-Year OS Advantage in Advanced HCC.https://www.onclive.com/view/durvalumab-plus-tremelimumab-elicits-clinically-meaningful-4-year-os-advantage-in-advanced-hcc
[3]FDA官网