在过去几年中，随着PARP抑制剂，免疫疗法和抗体药物偶联物的引入，转移性三阴性乳腺癌的治疗格局发生了巨大变化。两种抗体药物偶联物，戈沙妥珠单抗（SG）和德曲妥珠单抗（T-DXd），分别基于ASCENT和Destiny-Breast04试验获得FDA批准。两种药物虽然抗体靶点（Trop-2和HER2）和化合物结构明显不同，但都具有拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。有效载荷的相似性引出了一个问题，如果使用了一种药物，另一种药物是否有效。本文报道了一例54岁绝经后复发性三阴性乳腺癌女性患者，SG治疗进展后对T-DXd有持续反应。简要回顾了药物的主要差异和治疗顺序的考虑因素。本病例表明，HER2低表达转移性乳腺癌患者在SG之后使用T-DXd可能有效，尽管需要正式研究来量化缓解率，以及反向顺序（T-DXdSG）是否也有效。
研究背景
乳腺癌是仅次于肺癌的女性癌症死亡的第二大原因。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）是有效疗法最少、临床病程最具侵袭性的亚型。在过去的几年中，转移性TNBC的治疗格局发生了巨大变化，从传统的细胞毒性化疗转向化疗+免疫疗法，PARP抑制剂和两种抗体药物偶联物（ADC）。基于两种ADC具有里程碑意义的III期临床试验ASCENT和Destiny-Breast04，FDA于2020年批准戈沙妥珠单抗（SG），2022年批准德曲妥珠单抗（T-DXd），用于经治转移性TNBC。与传统化疗相比，SG和T-DXd延长中位总生存期5-7个月。Destiny-Breast04探索了T-DXd用于HER2低表达人群 [定义为HER2免疫组化（IHC）1+或HER2 IHC 2+且原位杂交（ISH）阴性]。在这些研究之前，HER2低表达人群（占TNBC的36%，激素受体阳性患者的65% ）不被视为HER2靶向治疗的候选者。两种ADC虽然抗体靶点（Trop-2和HER2）和化合物结构不同，但都具有拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。鉴于有效载荷的相似性，目前尚不清楚如果序贯使用这些药物，是否会保持疗效。本文报道了一例绝经后复发性HER2低表达TNBC女性患者，SG治疗进展后，T-DXd治疗获得临床反应。讨论了药物的主要差异和治疗顺序的考虑因素。
病 例
一例50岁绝经后女性，既往无显著病史，在自行触诊右乳房肿块一个月后就诊。穿刺活检显示高级别浸润性导管癌。IHC和ISH结果如表1所示，符合三阴性乳腺癌（TNBC）的诊断。胚系基因检结果阴性。PET扫描未见转移性疾病迹象。患者选择双侧乳房切除术。右乳原发灶4.5 × 2.6 cm，2/13枚淋巴结宏转移，根据AJCC第8版分期，诊断为II期（pT2 pN1a M0）疾病。左乳未见疾病。接受了剂量密集的多柔比星和环磷酰胺，随后卡铂和紫杉醇辅助化疗。化疗后，接受了右胸壁和区域淋巴结辅助放疗。
表1. 病程中不同时间点的病理特征和标志物状态
治疗完成后约3年，双侧胸壁出现皮疹，活检结果符合复发性乳腺癌（表1）。PET扫描未显示其他疾病迹象。患者参加了临床试验，接受基于紫杉烷和帕博利珠单抗方案的一线治疗。5个月后胸部皮肤临床进展。进行重复活检（表1），PET扫描显示一个高摄取右腋窝淋巴结。开始二线戈沙妥珠单抗治疗，剂量为10mg/kg，每21天一周期，第1、第8天给药。经过3个月的治疗，皮肤疾病几乎消退。临床反应持续了14个月，此时再次出现皮肤临床进展。全身影像学检查显示之前的腋窝淋巴结大小和高摄取保持稳定，其他部位未见疾病。根据先前活检显示HER2 IHC 1+，开始使用T-DXd，剂量为5.4 mg/kg，每3周一次。治疗3个月后，胸壁疾病负荷改善（图1）。患者对T-DXd耐受性良好，报告的唯一副作用是轻度腹泻和恶心。11个月（15个周期）后，再次出现皮肤疾病进展，换用卡培他滨。
图1. HER2低表达转移性乳腺癌患者对德曲妥珠单抗有反应
讨 论
本文报道了一例复发性三阴性乳腺癌患者（HER2低表达），使用SG最初获得缓解，随后进展，序贯T-DXd，获得临床缓解。据我们所知，这是最早的关于HER2低表达乳腺癌患者在SG进展后对T-DXd有持续反应，或反之亦然的病例报道之一。
SG是一种抗体-药物偶联物，靶向滋养细胞表面抗原2（Trop-2）的单克隆抗体（sacituzumab）通过可水解连接子偶联到SN-38，伊立替康的活性代谢物，一种拓扑异构酶I抑制剂。基于ASCENT试验，SG获批用于TNBC，基于TROPiCs-02研究，获批用于内分泌治疗耐药激素受体阳性疾病。T-DXd由靶向HER-2的单克隆抗体（曲妥珠单抗）和不同的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（dertuxtecan）通过可裂解四肽连接子偶联而成，基于Destiny-Breast04，获批用于HER2低表达TNBC患者。
SG和T-DXd是新型ADC，具有许多相似之处：都具有拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，有效载荷抗体比高（∼8：1）。两者都被内吞，裂解，然后在细胞内释放其有效载荷。两者都显示出抗体依赖性细胞毒性，尽管导致细胞死亡的主要机制被认为是通过有效载荷。一旦有效载荷从异质肿瘤环境中的裂解细胞释放出来，两者都会产生旁观者效应。也存在显著差异：Trop-2表达见于绝大多数（∼90%）TNBC，具有中等至强细胞表达水平。根据定义，HER2低表达疾病中的HER2细胞表达是低且异质的。Deruxtecan是比SN-38更强效的拓扑异构酶I抑制剂。T-DXd的旁观者效应对其在低HER2蛋白表达环境中的有效性很重要，而对于SG来说，鉴于高水平的Trop-2表达，旁观者效应的重要性不太清楚。
了解SG和T-DXd的耐药机制对于考虑治疗顺序至关重要。ADC耐药机制通常分为两大类：1）靶蛋白下调或改变导致有效载荷递送减少；2）有效载荷相关耐药，无论是信号通路改变还是药物外排所致。
尽管SG和T-DXd都获得了FDA的批准，但关于这两种药物耐药模式的转化研究有限。分析三例SG进展患者（无人先前使用过T-DXd）的尸检肿瘤，第一例进展患者TROP2表达阴性，第二例患者获得 TROP2改变，导致抗体结合减少和质膜定位减少。第三例患者显示拓扑异构酶耐药突变。关于T-DXd耐药，有一些早期结果，主要以摘要形式发表，使用DAISY试验患者样本。DAISY试验是一项II期研究，探索了T-DXd用于HER2阳性，低表达和阴性疾病。在DAISY中，HER2表达很重要，治疗缓解率随着每个IHC类别而下降，尽管值得注意的是一些HER2 IHC 0患者获得缓解。T-DXd进展前/后样本的HER2 IHC显示，13/20例患者HER2表达降低。在10个匹配的前/后样本中，全外显子组测序发现了编码DNA修复蛋白的SLX4基因两个新突变。没有报道拓扑异构酶I基因变异。
这些早期数据表明，抗体靶点表达降低和有效载荷耐药是SG和T-DXd耐药的机制。现有数据不足以确定每种药物最普遍的耐药机制，而这对确定治疗顺序有重大影响。例如，如果SG耐药主要是由Trop-2表达降低介导的，则可以假设SG T-DXd是合理的治疗顺序。如果耐药主要是由于拓扑异构酶I或DNA修复基因变异，那么即使T-DXd有效载荷更强效，是否具有临床疗效尚不清楚。
虽然这两种化合物都显示出一定的抗体依赖性细胞毒性，但鉴于曲妥珠单抗用于HER2低表达/阴性疾病的阴性试验，以及市场上没有裸露的TROP2抗体，我们认为与拓扑异构酶I敏感环境相比，有效载荷耐药会显著降低临床效用。临床前研究对于了解耐药机制至关重要，这些药物将成为很多转移性乳腺癌患者的适应症用药，医生会开处方。快速获取这些药物的实际临床数据以评估不同治疗顺序的疗效非常重要。
总之，本病例表明，在SG治疗进展后，T-DXd治疗可能取得临床缓解，且缓解可能持续数月。鉴于HER2表达的异质性和治疗意义，还表明了每次活检重复IHC的临床重要性。需要进一步的研究来量化缓解率，了解耐药机制，以及评估ADC治疗顺序。
参考文献：
Stefano Testa, James C. Dickerson, Melinda Telli, Response to trastuzumab deruxtecan in a patient with HER2-low metastatic breast cancer previously treated with sacituzumab govitecan, Current Problems in Cancer: Case Reports, Volume 11, 2023, 100258, ISSN 2666-6219, https://doi.org/10.1016/j.cpccr.2023.100258.