2023 年 7 月 10 日，CDE官网（国家药监局药品审评中心）公示，和黄医药呋喹替尼胶囊拟纳入突破性治疗品种，拟定适应证为：联合信迪利单抗注射液用于既往至少一线含铂治疗失败的错配修复完整（pMMR）晚期子宫内膜癌患者。
呋喹替尼拟纳入突破性治疗品种
背 景
子宫内膜癌
目前晚期子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，辅以放疗、化疗或激素等系统治疗。晚期子宫内膜癌一线治疗主要是以紫杉醇联合卡铂的化疗，客观缓解率（ORR）在 40%-62% ，总生存期（OS）在 13-29 个月。临床中不适合接受根治性手术的晚期子宫内膜癌患者的预后较差，特别是既往接受系统治疗后出现疾病进展的患者，治疗选择很有限。
2019 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗一线标准治疗失败的非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者的Ib/II期研究数据，独立影像评估ORR为 38.3% ，中位PFS达到 5.4 个月。基于该单臂研究的结果，FDA批准帕博利珠单抗和仑伐替尼联合治疗方案的快速附条件上市，用于治疗既往在任何情况下接受系统治疗后疾病进展、不适合根治性手术或放疗、经检测证实非MSI-H或非dMMR的晚期子宫内膜癌患者。
基于抗血管生成TKI联合免疫治疗的组合在一线标准治疗失败的非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者的疗效，研究人员评估了呋喹替尼联合信迪利单抗这一组合。
呋喹替尼与信迪利单抗
呋喹替尼
呋喹替尼（fruquintinib，爱优特）是和记黄埔医药公司研发的一款具有高度选择性的强效口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2 及-3 抑制剂。其独特设计使其激酶选择性更高，旨在尽可能地降低脱靶毒性、改善耐受性及对靶点提供更稳定的覆盖。此前，该药已在中国获批用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型）的患者。
呋喹替尼获批转移性结直肠癌
信迪利单抗
信迪利单抗（sintilimab，达伯舒）是由信达生物研发的一种抗PD-1抗体，目前在国内已有七项适应证获批，其中有六项已纳入国家医保。
信迪利单抗获批适应证
公开资料显示，2018 年 11 月，和黄医药与信达生物达成全球临床合作，评估呋喹替尼与信达生物信迪利单抗联合治疗实体瘤患者的安全性和耐受性。目前和黄医药正在开发呋喹替尼和信迪利单抗联合疗法用于治疗子宫内膜癌及其它实体瘤的临床试验（NCT03903705）。
呋喹替尼联合信迪利单抗用于晚期实体瘤（含子宫内膜癌）
相关数据
在 2021 年CSCO上口头汇报了呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效：在 29 例可评估的晚期子宫内膜癌患者中，有 19 例为经治的pMMR患者，确认的ORR达到了 36.8% 、DCR为 94.7% 、中位PFS也达到 6.9 个月。从这一组疗效数据来看，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗既往一线治疗失败的pMMR患者值得期待。但是由于本次样本量较小，未来还需更多的患者数据进一步验证，目前该研究也还在开放入组中。另外入组的 4 例不愿意接受化疗的初治患者也均达到部分缓解（PR），确认的ORR和DCR均为 100% 。虽然该亚组仅有 4 例患者，但对身体情况较差，不愿意接受标准化疗的晚期子宫内膜癌患者而言，呋喹替尼联合信迪利单抗可能会带来获益，值得进一步探索。
从安全性方面来看，35 例入组患者中三级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率只有 48.6% ，≥3 级TRAE包括高血压和蛋白尿。不良事件与同类的抗血管生成TKI联合免疫治疗的报道安全性一致，未观察到新的异常安全性信号。这也说明呋喹替尼联合信迪利单抗在子宫内膜癌后线治疗安全可行。
总 结
虽然免疫检查点抑制剂改善了子宫内膜癌的临床结局，但有很大一部分患者对免疫检查点抑制剂没有响应，而且最初有响应的患者最终也会产生耐药性。与VEGFR抑制剂的联合疗法可以通过抑制肿瘤区域的血管生成，抑制肿瘤生长并减少转移，从而提高免疫检查点抑制剂的临床疗效。相信呋喹替尼联合信迪利单抗会在未来惠及更多的子宫内膜癌患者。
参考文献：
[1]CDE官网.https://www.cde.org.cn/
[2]NCT官网.https://classic.clinicaltrials.gov/
[3]2021CSCO会议概要
[4]和黄医药官网.https://www.shpl.com.cn/
[5]信达生物官网.http://cn.innoventbio.com/#/