血管母细胞瘤是一种良性、高度血管化的中枢神经系统（CNS）肿瘤，含有典型的空泡细胞质肿瘤基质细胞。该肿瘤与VHL基因功能丧失有关，并在VHL（von Hippel-Lindau）综合征患者中频繁发生。虽然血管母细胞瘤在世界卫生组织（WHO）CNS肿瘤分类中被分为WHO 1级，但由于其好发于小脑、脑干和脊髓，CNS血管母细胞瘤是VHL疾病患者发病和死亡的重要原因。需要进一步的研究来阐明这种疾病的发病机制，尤其是在散发病例中。了解临床、影像学和病理特征，并考虑相关的鉴别诊断，对于作出正确诊断和指导疾病管理至关重要。本文概述了血管母细胞瘤的主要临床、影像学和病理特征，治疗方式和预后信息，并对用于指导诊断的组织学、免疫表型和分子特征进行了全面综述。
流行病学
血管母细胞瘤在普通人群中并不常见，在所有CNS肿瘤中的占比＜2%，但在原发性后颅窝肿瘤中约占11%。大约70%的病例是散发性的，其余30%为VHL相关家族性病例。据估计，60%-80%的VHL患者一生中会发生CNS血管母细胞瘤，其他VHL相关肿瘤及其常见受累部位包括肾脏的透明细胞肾细胞癌（CCRCC）、头颈部副神经节瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌胰岛细胞瘤、内耳内淋巴囊肿瘤以及附睾和阔韧带囊腺瘤。患者的平均发病年龄因基因亚群而异，VHL相关肿瘤的平均发病时间比散发性肿瘤早20年，VHL相关血管母细胞瘤的平均发病年龄约为29岁，而散发病例为47岁。表1总结了散发性和遗传性血管母细胞瘤的流行病学数据比较。
表1
发病机制
大多数家族性和散发性血管母细胞瘤都与VHL抑癌基因功能丧失有关。VHL综合征是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，由VHL抑癌基因的胚系失活突变引起。该基因位于3号染色体（3p25-26）的短臂上。根据Knudson的“二次打击”学说，VHL双等位基因失活在家族性血管母细胞瘤病例中常见。在肿瘤发生之前，一种胚系功能缺失变异在第一次打击时使VHL基因的一个拷贝失活，而在第二次打击时使另一个拷贝功能缺失。功能正常的VHL蛋白（pVHL）参与多种细胞功能，包括细胞周期调节、凋亡和细胞外基质形成。pVHL还通过缺氧诱导因子（HIF）复合物调节细胞缺氧信号传导。在含氧量正常的条件下，HIFα亚基会发生羟基化，产生高亲和力pVHL结合位点。作为多亚基泛素连接酶复合物的一部分，pVHL促进HIFα聚泛素化和降解。相反，在缺氧条件下，HIF复合物可避免羟基化和泛素相关降解。稳定复合物作为转录因子，上调多种生长因子的转录以促进细胞存活。
虽然血管母细胞瘤的发病机制尚未完全了解，但假缺氧假说提出了VHL缺失促进下游肿瘤发生的机制。在这一假说背景下，VHL功能丧失导致HIF复合物调控丧失，而HIF复合物又在缺氧的情况下促进生长因子表达的增加，从而导致血管生成增加和适合肿瘤生长的条件。
HIF非依赖性通路也可能导致VHL综合征和血管母细胞瘤的形成。VHL蛋白还参与其他一些细胞功能，包括调节细胞凋亡、微管稳定、细胞外基质形成和细胞间粘附，这些功能的丧失也可能导致肿瘤的发生。
大多数家族性病例表现出胚系VHL缺失。对散发性血管母细胞瘤的早期研究表明，在少数病例中存在VHL变异，然而最近的研究显示其发生率高达78%。早期对散发性血管母细胞瘤的研究可能由于肿瘤细胞占比低，VHL丢失的发生率被错误地低估。由于在散发病例中只有肿瘤细胞存在基因变异，当肿瘤细胞占样本组织的一小部分时，一些变异可能会被漏检。
与家族性血管母细胞瘤相比，表观遗传抑制可能在散发性血管母细胞瘤中发挥更显著的作用。一项研究发现，33%的散发性血管母细胞瘤中存在VHL启动子甲基化，但没有一例与VHL综合征相关。需要对没有明显VHL变异的散发病例进行进一步研究，以阐明是否存在VHL丢失但尚未检测到，或者是否是其他途径导致VHL缺失。
影像学特征
血管母细胞瘤的影像学研究通常显示边界清晰的强化肿块，从实体到囊性不等，通常表现为囊肿伴强化壁结节（图1）。脊髓肿瘤通常与空洞形成有关。与大脑内的固体成分相比，CT扫描显示等密度信号。通常不存在钙化。在MRI中，血管母细胞瘤往往表现为T1低信号到等信号，T2高信号结节（图1），结节部分有蛇形流动空隙。这些肿瘤经常出现在软脑膜附近。如果存在囊性成分，囊壁很少增强。
图1
肿瘤细胞形态
宏观上，血管母细胞瘤表现为实体和/或囊性肿块，通常表现为带壁结节的囊肿。肿瘤边缘清晰，周围有假包膜。鉴于肿瘤的高血管化，切面可能呈现红色，带有黄色和橙色杂色，这归因于肿瘤细胞中的高脂质含量。
微观上，在术中会诊时，通过直接涂片或压片法制片，然后进行细胞学检查，这可能是有用的诊断辅助工具。然而，血管母细胞瘤标本经常无法挤压制备，导致厚团状组织，这可能会混淆细胞学（图2A）。如果细胞学涂片（或冰冻切片）制备成功，且细胞清晰可见，则肿瘤细胞的细胞质应呈现典型的泡沫状或细空泡状外观（图2B）。胞质边界常不明显，核轻度多形性，染色质深染，偶见核槽。经常可见含铁血黄素沉积，提示在这些高度血管化的肿瘤中有出血或红细胞外渗。
图2
在组织切片上，血管母细胞瘤表现出致密、通常为非浸润性生长模式。这些肿瘤的肿瘤成分是基质细胞，排列在丰富的薄壁血管网络中（图3A）。在这些高血管化肿瘤中，可能存在较大的分支型血管（图3B）和/或出血区域（图3C）。肿瘤基质细胞典型地含有透明、泡沫状细胞质和含脂空泡（图3D）。细胞核可能表现出轻微的多形性，尤其是在退行性异型性的情况下（图3E）。此外，也可发现罕见的细胞质透明球。
图3
已报道了两种血管母细胞瘤的组织学变异：第一种是较常见的网状变异，其特征是毛细血管多于基质细胞，第二种是较不常见的细胞变异，其特征是基质细胞多于血管成分。若相邻神经实质与肿瘤边界清晰(图3F)，则可能表现出明显的反应性变化，包括罗森塔尔纤维的毛囊性胶质细胞增生。其他有用但非必要的特征包括瘤内出血、肥大细胞和囊肿样间隙。大约15%的病例存在髓外造血。有丝分裂象很少出现。
免疫组化
免疫组化（IHC）在血管母细胞瘤的诊断和组织学鉴别中提供了有用的作用，在某些情况下必不可少。
阳性生物标志物：
血管母细胞瘤基质细胞典型地显示抑制素α（图4A）、NCAM1（CD56）、S100和碳酸酐酶IX和XII的阳性染色（图4B）。91%的病例报告有Brachyury表达，86-100%的病例报告有波形蛋白表达。其他阳性染色包括aquaporin 1、TFE3和oil redO。内皮细胞标志物（如CD31（图4C）和CD34）的背景血管成分染色，而网状蛋白表明血管壁。
图4
阴性生物标志物：
通过免疫组化，肿瘤细胞典型地对AE1/AE3、CAM5.2、肾细胞癌（RCC）生物标志物和PAX8呈阴性（图4D）。其他常见的染色阴性生物标志物包括PAX2（阳性率高达5%）、CD10（阳性率为0%-12%）、上皮膜抗原（EMA；阳性率为0%-36%）、神经元特异性烯醇化酶（阳性率为33%）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP；阳性率高达18%）。
分子和细胞遗传学检测
VHL综合征患者的许多血管母细胞瘤中存在VHL抑癌基因的双等位基因失活，大多数VHL相关血管母细胞瘤显示3号染色体杂合性缺失。在高达78%的散发病例中也发现VHL缺失或失活。
当疑似血管母细胞瘤表现出不明确的组织病理学和免疫表型特征时，新的辅助研究可以帮助诊断决策，如DNA甲基化检测以及microRNA（miRNA）分析。全基因组DNA甲基化阵列分析研究报告了血管母细胞瘤独特的表观遗传学分类特征。此外，在血管母细胞瘤中描述了独特的miRNA特征，与CCRCCs相比，其显示miRNA-9升高和miRNA-200a表达降低。目前，这些方法未用于常规临床实践。然而，随着检测技术的普及，这些补充检测在未来可能会得到更广泛的应用。
鉴别诊断
在组织病理学基础上对血管母细胞瘤进行鉴别诊断时，必须将其与以下几个实体瘤区分开来。
透明细胞肾细胞癌：
最常见的诊断困难之一是区分血管母细胞瘤和转移性CCRCC，两者都是由于具有透明细胞质的血管肿瘤组织学重叠，以及这些实体在VHL综合征中的风险增加。与良性血管母细胞瘤相比，CCRCC可能表现出更明显的细胞学异型性，具有显著的不典型增生和较大的核仁，当然这些特征可能不存在。CCRCC中可能出现的其他侵袭性特征包括有丝分裂象和坏死。转移性CCRCC细胞通常显示透明至嗜酸性细胞质，但缺乏血管母细胞瘤基质细胞的泡沫状或空泡状细胞质。通过免疫组织化学，CCRCC通常对AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CD10、PAX2、PAX8和RCC标志物呈阳性，而对抑制素α、brachyury和NCAM1呈阴性。
脑膜瘤：
脑膜瘤的某些组织学亚型可能被误诊为血管母细胞瘤，尤其是透明细胞、微囊和血管瘤变体，这些变体可能表现出显著的血管系统和/或透明的细胞质。与血管母细胞瘤不同，脑膜瘤通常在弱、斑片状细胞质模式下呈EMA阳性，以及在膜和细胞质模式下呈SSTR2A阳性。低级别脑膜瘤更容易被误认为良性血管母细胞瘤，通常表达核黄体酮受体，而高级别脑膜瘤一般不表达。脑膜瘤通常不表达血管母细胞瘤标志物抑制素α或brachyury。
孤立性纤维瘤：
孤立性纤维瘤（SFT）是一种具有多种组织学模式的成纤维细胞肿瘤，与血管母细胞瘤一样，是一种具有显著血管系统的间充质肿瘤。虽然在神经病理学实践中，颅内硬脑膜最常受到影响，但SFT可能发生在广泛的解剖部位。由于12q13位点的倒置，SFT在遗传学上由NAB2和STAT6基因融合定义。这种基因组变异导致STAT6核免疫反应性，因此是高度敏感和特异性的生物标志物。SFT对抑制素α呈阴性。
脑胶质瘤：
鉴于中枢神经系统内肿瘤部位的重叠，在鉴别诊断血管母细胞瘤时偶尔需要考虑胶质瘤。一些胶质瘤也可能表现出局限性生长。保存完好和分化良好的样本可能更容易相互区分，病理学家在小组织样本、模糊伪影或分化不良的情况下可能面临挑战。对于分化良好的胶质肿瘤，细胞学涂片制剂可能特别适用，显示细长的胶质纤维突起和粘性较差的细胞。然而，在解释涂片时必须谨慎，因为胶质细胞神经实质中的反应性星形胶质细胞可能表现出类似的纤维状胶质突起。不同类型的神经胶质肿瘤的组织学和免疫表型特征差异更大。
室管膜瘤通常表现出局限性生长，类似于血管母细胞瘤，在某些情况下甚至可能表现出透明细胞形态。然而室管膜瘤可能表现出特征性的血管周围假玫瑰花结、室管膜玫瑰花结和室管膜管。通过免疫组织化学，室管膜瘤显示不同的GFAP染色，通常伴有血管周围假花环内的细胞进程加强。值得注意的是，血管母细胞瘤也可能在少量细胞中表现出罕见的GFAP免疫反应性。虽然这不是一个完全特异性的特征，但室管膜瘤EMA染色可能表现为双核点样或环状。
毛细胞星形细胞瘤，像和血管母细胞瘤一样，通常表现出局限性生长模式。不同的是，毛细胞星形细胞瘤的特征是双相外观，致密的纤维部分含有罗森塔尔纤维，松散的微囊区含有嗜酸性颗粒体。毛细胞星形细胞瘤通常通过免疫组织化学对GFAP和Olig2呈阳性，并表现出特征性的丝裂原活化蛋白激酶途径激活基因变异，其中KIAA1549-BRAF融合是最常见的变异。
弥漫性胶质瘤包括广泛的低级别和高级别肿瘤，在WHO最近的中枢神经系统肿瘤分类中分为成人和儿童两类。弥漫性胶质瘤的临床表现和基因组特征差异很大，其特征是单个肿瘤胶质瘤细胞浸润背景脑实质。在肿瘤生长密集的区域，可以通过组织学或免疫组化检测到神经元和轴突。与血管母细胞瘤相反，弥漫性胶质瘤通常GFAP和Olig2阳性。
副神经节瘤/嗜铬细胞瘤/马尾神经内分泌瘤：
副神经节瘤是一种局限性神经内分泌肿瘤，起源于交感神经和副交感神经系统的副神经节，其典型特征是由支持细胞包围的主细胞巢状生长的类器官结构。嗜铬细胞瘤是发生在肾上腺的组织学相关肿瘤。虽然马尾区域出现的类似神经内分泌肿瘤长期以来被认为是副神经节瘤，但最近的数据表明，基于DNA甲基化分析以及缺乏SDH突变，这些马尾神经内分泌肿瘤在生物学上不同于身体其他部位的副神经节瘤。因此，在WHO第五版中枢神经系统肿瘤分类中，该实体瘤被重命名为“马尾神经内分泌肿瘤”。
副神经节瘤、嗜铬细胞瘤和马尾神经内分泌肿瘤的细胞形态学特征可能与血管母细胞瘤重叠。所有这些肿瘤都可能在丰富的血管背景中含有透明至空泡状细胞质的细胞。由于VHL患者发生血管母细胞瘤、副交感神经副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的风险增加，这两种疾病之间可能存在混淆。副神经节瘤的类器官“zellballen”结构，以及其具有均匀圆形细胞核和盐胡椒染色质的神经内分泌核特征，如果这些特征保存良好，可能有助于区分实体瘤。在免疫组化上，副神经节瘤和相关实体瘤对突触素和嗜铬粒蛋白呈阳性，中间支持细胞对S-100呈阳性。
血管瘤：
血管母细胞瘤与血管瘤有一些共同的组织学特征，血管瘤是由密集排列的毛细血管和海绵状血管组成的良性血管肿瘤。紧密包裹的血管包含丰满的内皮细胞，可以在区域内呈现固体生长。在神经病理学背景下，血管瘤通常是骨内的，累及脊柱和颅骨的频率较低，但在中枢神经系统实质中也有报道。如果怀疑血管瘤累及中枢神经系统实质，应进行充分采样和免疫组织化学检查，以排除肿瘤性基质细胞的存在。
治疗和预后
血管母细胞瘤在CNS WHO分类中为1级，因其在大多数情况下完全切除是可以治愈的，且手术切是标准治疗。然而，由于部分肿瘤的位置，无法进行手术切除。对于有症状的不可切除肿瘤，立体定向放射治疗可能提供一些短期控制，但目前关于安全性和长期疗效的数据有限。
前瞻性自然史研究揭示了中枢神经系统血管母细胞瘤不可预测的生长模式。主要的模式是跳跃式的，有间歇性的生长和静止期。由于难以预测肿瘤生长的时间线，并且由于手术干预并非没有发病率和死亡率的风险，因此治疗通常只针对有症状的肿瘤患者。
CNS血管母细胞瘤经完全手术切除后预后良好，与未经手术切除的患者相比，接受全切除的患者总生存期显著延长。与散发病例相比，VHL患者的预后较差，中枢神经系统血管母细胞瘤仍然是VHL患者死亡的主要原因。
2021年8月13日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种缺氧诱导因子抑制剂belzutifan（Welireg，默克公司）上市，用于治疗VHL综合征相关癌症成人患者，这些患者包括需要治疗的VHL相关性肾细胞癌（RCC）、CNS血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），且这些患者无需立即手术。
该批准是基于一项开放标签 004 研究(NCT03401788)， 该试验纳入61名VHL相关的肾细胞癌患者，诊断是基于VHL胚系突变，患者需至少有一个肾部可测量实体病灶。入组的患者还包括其他VHL相关肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。
在VHL相关肾细胞癌患者中，客观缓解率达49%，56%的缓解患者疗效持续时间≥12个月。24名病灶可测量的中枢神经系统血管母细胞瘤患者的客观缓解率为63%，73%的缓解患者疗效持续时间≥12个月。12名胰腺神经内分泌肿瘤的患者，客观缓解率达83%，50%的缓解患者疗效持续时间≥12个月。
参考文献：
[1]Yoda RA, Cimino PJ. Neuropathologic features of central nervous system hemangioblastoma. J Pathol Transl Med. 2022 May;56(3):115-125. doi: 10.4132/jptm.2022.04.13. Epub 2022 May 3. PMID: 35501672; PMCID: PMC9119802.
[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-cancers-associated-von-hippel-lindau-disease