宫颈癌是常见的女性恶性肿瘤，发病率位居妇科三大恶性肿瘤之首，是导致女性癌症死亡的第四大原因。随着我国经济社会发展，居民生活环境与生活方式快速变化，宫颈癌发病率持续增高并呈现年轻化趋势。基因检测能为宫颈癌的治疗和预后提供指导和建议。
针对基因检测在宫颈癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.宫颈癌目前诊疗现状如何？2.晚期宫颈癌应用一线免疫联合治疗前需要检测PD-L1表达吗？3.转移或复发性宫颈癌患者检出HER2突变使用奈拉替尼疗效如何？4.晚期宫颈癌患者检出PIK3CA突变可考虑什么药物治疗？5.子宫颈胃型腺癌需要做分子检测吗？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了辽宁省妇幼保健院妇一科副主任——雷雨教授，针对上述问题做了简要解答。
雷雨 教授
辽宁省妇幼保健院妇一科副主任
主任医师
辽宁省预防医学会盆底障碍防治委员会副主委
中国妇幼健康研究会宫颈癌防控专委会委员
中国整形美容协会女性生殖整复分会理事
辽宁省生命科学学会妇科与泌尿盆底学专业委员会委员
辽宁省医疗器械审评专家委员会委员
绘真：宫颈癌目前诊疗现状如何？
雷雨教授：宫颈癌又称子宫颈癌，发病率居妇科三大恶性肿瘤之首，是导致女性癌症死亡的第四大原因。宫颈癌有很多种组织学类型，其中85%-90%为鳞状细胞癌，剩下的多为腺癌。绝大部分宫颈癌的发生与高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染相关，但也有少数与HPV感染无关，主要是部分宫颈腺癌。中国国家癌症中心2018年的数据显示超过30%的宫颈癌确诊时已是中晚期，并且年轻女性患宫颈癌的比率在逐年的增加。早期宫颈癌大多可治愈，但一旦发生复发或转移，预后很差，5年生存率不足20%，造成这种情况的主要原因是缺乏有效的治疗手段，尤其是初次治疗失败后的选择非常有限。早期宫颈癌以手术切除为主，放疗适用于各期的宫颈癌,特别是局部晚期宫颈癌。复发转移宫颈癌以局部治疗和系统性治疗为主。近年来,抗血管生成靶向治疗及免疫检查点抑制剂的应用为复发性转移宫颈癌的治疗提供了新的选择，成为宫颈癌治疗未来的一种发展趋势。
绘真：晚期宫颈癌应用一线免疫联合治疗前需要检测PD-L1表达吗？
雷雨教授：一项回顾性的研究分析了 647 例宫颈癌患者的临床病理学和分子特征，用DAKO 22C3 PD-L1 免疫组化检测发现：PD-L1阳性率因组织学亚型而异，阳性定义为CPS≥1，宫颈鳞状细胞癌PD-L1阳性率为91%（397/437），普通型腺癌PD-L1阳性率为60%（35/58）。此外，PD-L1阳性率因样本部位而异，宫颈样本PD-L1阳性率为89%（261/293），而在脑转移样本中PD-L1阳性率为25%（2/8）。2021年10月，FDA批准抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合铂类化疗（联合或不联合贝伐珠单抗），用于一线治疗PD-L1表达（CPS≥1）的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。该获批基于3期KEYNOTE-826试验数据，对于PD-L1表达的患者（22C3 CPS≥1），帕博利珠单抗+化疗（±贝伐单抗）组与化疗组相比，将一线治疗的死亡风险显著降低36%。此外，国外NCCN指南也推荐PD-L1表达晚期宫颈癌患者，可以用一线免疫联合治疗（1类）。国内CSCO指南建议，宫颈癌应用免疫检查点抑制剂的相关生物标志物包括PD-L1、MMR、MSI和TMB。
绘真：转移或复发性宫颈癌患者检出HER2突变使用奈拉替尼疗效如何？
雷雨教授：2020年2月，FDA批准奈拉替尼与卡培他滨联合用于晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者之前在转移性治疗中接受过2种或更多基于抗HER2的治疗方案。接受一线铂基化疗方案进展后的转移或复发性宫颈癌患者有多种药物可供选择，但缓解率未超过24%。因此，针对该人群，需要探索新的治疗选择。HER2体细胞突变发生在约5%的宫颈癌中，常见于宫颈腺癌，通常与预后不良相关。在2022年ESMO大会上，研究人员分享了Ⅱ期SUMMIT试验中宫颈癌队列的更新数据，在22名接受奈拉替尼单药治疗的持续性/复发性或转移患者中，客观缓解率为18.2%，临床获益率为45.5%。其中1 例患者完全缓解，3 例患者部分缓解，6 名患者病情稳定。将宫颈癌按组织学分类时，18名腺癌患者的ORR为22.2%，4名鳞状细胞癌患者对该药物治疗无反应。在 13 名（59.1%）携带具有高度激活的 HER2 S310F/Y 突变的患者中，有 4 名确认缓解。表明单药奈拉替尼对特定的HER2突变转移或复发性宫颈癌患者疗效显著，抗HER2靶向治疗对于在标准一线治疗后疾病进展的宫颈癌患者来说是一种潜在的治疗选择。
绘真：晚期宫颈癌患者检出PIK3CA突变可考虑什么药物治疗？
雷雨教授：越来越多的宫颈癌分子检测数据表明，PI3K信号传导异常相当常见，超过30-40%的宫颈癌携带PIK3CA突变。阿培利司能选择性抑制PI3K/AKT激酶信号通路中的PIK3，从而抑制信号通路的激活。目前，阿培利司在携带PI3K突变的乳腺癌和卵巢癌患者中表现出了重要的抗肿瘤活性。有研究报告了晚期或复发性宫颈癌患者一二线治疗失败后，选择阿培利司治疗的初步疗效。在该研究中，6 例携带PIK3CA突变的复发或晚期宫颈癌患者，均以推荐的起始剂量每日 300 mg服用阿培利司，研究人员评估的肿瘤客观反应率为33.3%，疾病控制率为100%。2例患者达到部分缓解，4 例患者达到病情稳定，平均缓解持续时间为12.8个月。6例携带PIK3CA突变的复发或晚期宫颈癌患者中，有5例达到 >6 个月的无进展生存期，而以往接受标准治疗的患者，中位无进展生存期仅有 3.5-4 个月。此外，该研究的初步数据显示，阿培利司对携带PIK3CA突变的复发或晚期宫颈癌患者的潜在疗效优于免疫检查点抑制剂。
绘真：子宫颈胃型腺癌需要做分子检测吗？
雷雨教授：子宫颈胃型腺癌（G-EAC）是非HPV相关型子宫颈腺癌中最常见的类型，也是仅次于普通型子宫颈腺癌的第 2 种常见的子宫颈原发腺癌，在我国占比约为16%，相比于普通型子宫颈腺癌、鳞癌，子宫颈胃型腺癌侵袭性更强，患者确诊时多处于中晚期，易侵犯神经和脉管，易远处转移，p53突变型表达率高，对放化疗敏感度较差，易耐药，预后差。因此，针对子宫颈胃型腺癌，需要探索更多可能获益的治疗方案。近期纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项研究对27例包括原发和转移性的子宫颈胃型腺癌进行了NGS大panel检测，发现TP53、KRAS、CDKN2A/B、STK11、HER2、ARID1A、HER3、SMAD4和PIK3CA的突变率相对较高，与胃肠道恶性肿瘤的基因变异特征相似。其中KRAS、HER2、PIK3CA等基因变异或可作为潜在治疗靶点。该研究中有2例HER2变异的子宫颈胃型腺癌患者接受了抗HER2药物曲妥珠单抗治疗，临床获益显著，与其他HER2阳性癌症（如子宫内膜癌、乳腺癌和胃癌）治疗的疗效数据一致。对于晚期难治性患者，可考虑跨适应证治疗或参加临床试验。此外，有研究发现，PD-L1阳性的子宫颈胃型腺癌比PD-L1阴性患者预后更差，因此，专家共识建议可将PD-L1作为子宫颈胃型腺癌不良预后的相关标志物。另外有数据显示约10%的子宫颈胃型腺癌患者合并有黑斑息肉综合征，可能与STK11基因胚系突变相关，推荐这类患者还要进行胚系基因突变检测，评估遗传风险。