脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤。通常采用手术切除治疗。放疗和立体定向放射外科治疗通常用于新诊断的非典型（CNS WHO 2 级）和间变性（CNS WHO 3 级）脑膜瘤的辅助治疗，尤其是在大体全切除（GTR）不可行的情况下，以及复发患者中。相反，脑膜瘤药物治疗的证据很少。使用PubMed筛选脑膜瘤全身性治疗的现有文献，并使用ClinicalTrials.gov网站检索正在进行的临床试验。经典的细胞毒性药物、生长抑素类似物和抗激素治疗仅显示出有限的疗效。相比之下，酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体，特别是靶向血管生成信号通路的抗体，如舒尼替尼和贝伐珠单抗，在小型Ⅱ期试验中显示出有前景的抗肿瘤活性。此外，最近关于脑膜瘤（表观）遗传变异的里程碑式研究结果揭示了目前正在研究的潜在治疗靶点。这些靶点的抑制剂包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、局部黏着斑激酶(FAK)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、音猬因子信号通路抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。此外，评估免疫检查点抑制剂(如伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿维鲁单抗)的临床试验目前正在进行，早期结果表明一部分患者出现了具有临床意义的缓解。脑膜瘤的全身性治疗方案缺乏高级别证据。然而，在过去十年中，已发现一些有趣的新治疗靶点。抗血管生成药物、基因组靶向药物和免疫治疗在早期试验中的积极信号需要在大型前瞻性对照试验中证实。
背 景
脑膜瘤是成人中最常见的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤。占CNS肿瘤的39%，在美国，其发病率约为每年9.1/10万人，且以高龄女性为主。在2021年更新的WHO中枢神经肿瘤分类中，根据组织病理学特征(如有丝分裂象的数量、侵袭性生长方式、特定的形态亚型和间变性特征)以及基因特征(如端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变或CDKN2A/2B纯合缺失)将脑膜瘤分为CNS WHO 1-3级。CNS WHO 1级脑膜瘤生长缓慢且边界清楚，而非典型(CNS WHO 2级)或间变性(CNS WHO 3级)脑膜瘤可能表现出快速生长或脑侵袭等恶性特征。虽然CNS WHO 2级和3级脑膜瘤仅发生在4-28%和1-3%的患者中，但其切除后显示出较高的复发率，且可能颅外转移至肺、肝或骨，因此具有高度的临床需求。
根据现行指南，无占位效应的无症状脑膜瘤患者可采用个体化监测方案，每年进行磁共振成像（MRI）扫描。然而，对于有占位效应的生长中和/或有症状的脑膜瘤患者，应采取最大限度的安全切除治疗。事实上，切除程度已反复被证明是一个预后因素，高级别脑膜瘤的复发率较高，生存率较差。因此，对于未大体全切除（GTR）的脑膜瘤以及高级别肿瘤患者，应考虑放疗或立体定向放射外科治疗。由于缺乏证据，全身性治疗的作用尚不清楚，脑膜瘤的药物治疗通常被认为是实验性的。然而，在没有其他局部治疗方案的情况下，全身性治疗方案常被用作挽救性治疗。总体而言，细胞毒性药物显示出的活性有限，而靶向治疗方法，尤其是抗血管生成药物，在脑膜瘤的挽救治疗中显示出一定的疗效。本文旨在总结脑膜瘤全身性治疗方案的现有证据，并对目前研究的药物进行概述和展望。
脑膜瘤的临床试验终点及疗效评估
脑膜瘤在生长速度、临床病程和预后方面具有异质性。因此，定义标准化的临床试验终点和应答标准仍然具有挑战性，直到最近才发布关于应答标准和临床试验终点的建议。虽然总生存期（OS）通常被视为评估抗癌治疗疗效的主要基准，但由于随访时间较长，该参数的使用变得复杂，特别是在相对良性的肿瘤中，如CNS WHO 1级脑膜瘤。由于缺乏有效的历史数据，因此仅在具有相应对照组的随机试验中，将OS作为临床试验终点是合理的。还使用了影像学反应参数，如客观缓解率(ORR)，然而，脑膜瘤缺乏明确的影像学评估标准。这也使无进展生存期（PFS）和PFS率的使用复杂化，因为试验和历史对照组对疾病进展的定义可能不同。由于大多数脑膜瘤的生长速度缓慢，其进展可能很容易被忽视。尽管如此，PFS和PFS率仍是评估治疗活性时常用的替代参数，而不考虑疾病进展后治疗的潜在影响。此外，脑膜瘤无进展也可能最好地反映神经症状负荷方面的临床稳定性。事实上，大多数临床试验报告了6个月PFS(PFS-6)，提供了所有级别脑膜瘤的大量历史对照。
脑膜瘤的全身性治疗— 现状
细胞毒性药物(如羟基脲、伊立替康、替莫唑胺)或联合治疗方案(如长春新碱、阿霉素和环磷酰胺[VAC])的疗效已被评估，总体疗效有限(表1)。尽管DNA嵌合剂曲贝替定在体外试验和1例既往接受过大量治疗的患者中显示出有前景的活性，但1项前瞻性随机Ⅱ期试验(EORTC 1320)未能达到主要终点，在抗肿瘤活性方面与医师选择的无差异，但毒性显著较高。
表1 脑膜瘤全身性治疗方案的精选证据
由于许多脑膜瘤显示生长抑素受体2A过表达，生长抑素类似物如奥曲肽或帕瑞肽以及靶向放射性核苷酸治疗也被研究，并取得了不同程度的疗效。此外，1项评估奥曲肽联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂依维莫司治疗的Ⅱ期试验显示，奥曲肽在WHO 1-3级脑膜瘤中具有临床活性，且生长速率降低。同样，由于脑膜瘤细胞上的孕激素受体高表达，孕激素拮抗剂米非司酮也被认为是其他激素药物中的一种，但未显示具出有临床意义的活性证明。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI），尤其是靶向血管生成通路如血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的TKI，已经观察到更有前景的结果。事实上，在WHO 2级和3级脑膜瘤中已检测到可溶性VEGF异构体，与WHO 1级肿瘤相比，其显示出更高的微血管密度。这些结果表明，VEGF靶向药物可能是治疗高级别脑膜瘤的合理药物。与这一假设一致的是，在36例非典型和间变性脑膜瘤患者中，舒尼替尼Ⅱ期试验显示PFS-6为42%，与历史对照组相比良好。酪氨酸激酶抑制剂Vatalanib(瓦他拉尼) (PTK787)也观察到类似的结果，其靶点是VEGF信号通路、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和c-kit。1项小型回顾性病例系列研究纳入了15例接受贝伐珠单抗治疗的非典型或间变性脑膜瘤患者，发现中位PFS为26周，PFS-6为43.8%。另1项回顾性研究显示如果添加细胞毒性化疗PFS-6甚至为86%，则无明显改善。1项由贝伐珠单抗和mTOR抑制剂依维莫司联合治疗的小型Ⅱ期试验也发现了类似的结果。在纵向成像分析中，贝伐珠单抗还与生长抑制和抗水肿活性有关。其他既往研究药物包括伊马替尼、厄洛替尼和吉非替尼，均无相关临床活性。
这些结果主要来自回顾性研究或小型前瞻性研究，可以在EORTC 1320研究的探索性分析中得到证实，其中医师的选择被纳入对照组。对照治疗包括细胞毒性化合物羟基脲、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星以及贝伐珠单抗和生长抑素类似物。1项非计划的事后分析证实了贝伐珠单抗（中位PFS：6个月，PFS-6：44.4%）优于羟基脲（中位PFS：2.4个月，PFS-6：8.8%）和实验性药物曲贝替定（中位PFS：2.4个月，PFS-6：24.4%）。然而，这些分析无法确定统计学意义，需要进一步的前瞻性试验来阐明贝伐珠单抗和其他抗血管生成药物对脑膜瘤的疗效。
基因高频变异和潜在的治疗意义
基于高通量标志性研究数据，不同级别、不同部位脑膜瘤的基因特征和分子发病机制研究取得了显著进展。关于这个主题的深入综述，可参考Preusser等人的综述。本文总结了关于基因高频变异的现有知识，并基于临床前和计划的早期临床研究结果讨论了其作为新的全身性治疗方案靶点的潜力（图1，表2）。
图1 脑膜瘤全身性治疗的新兴靶点和候选药物。
表2 正在进行的脑膜瘤全身性治疗临床试验的选择。
神经纤维蛋白2/Merlin
近半数散发性脑膜瘤携带编码Merlin蛋白的肿瘤抑制基因NF2失活突变。相反，携带NF2胚系突变的2型神经纤维瘤病患者终生甚至儿童期发生脑膜瘤的风险显著较高。从病理角度来看，编码蛋白Merlin对生长促进磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT/mTOR通路具有抑制作用，提供了一个潜在的治疗靶点，因为该通路可能在存在NF2突变时被组成性激活。虽然依维莫司的疗效数据既往已发表，但有研究者对mTOR抑制剂Vistusertib（维妥色替） (AZD2014)也进行了研究。1项Ⅱ期试验(NCT02831257)在18例WHO 2 - 3级脑膜瘤患者中评估了Vistusertib的疗效，早期数据显示PFS-6为88.9%。Vistusertib治疗WHO 2 -3级脑膜瘤的另1项Ⅱ期试验正在进行中(NCT03071874)。作为另一个潜在的靶点，抑制局部黏着斑激酶(FAK)已在NF2缺失的体外脑膜瘤模型中显示出抗肿瘤活性。
与此同时，1项仍在招募的多臂Ⅱ期试验(Alliance A071401, NCT02523014)在进展性脑膜瘤患者中评估FAK抑制剂GSK2256098以及细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂阿贝西利、AKT抑制剂Capivasertib（卡帕塞替尼）和音猬因子(SHH)抑制剂Vismodegib（维莫德吉）。在复发性或进展性脑膜瘤中，FAK抑制剂的早期结果显示，在WHO 1级脑膜瘤中，PFS-6为83.3%，中位PFS为12.8个月，而在WHO 2 -3级脑膜瘤中，PFS-6为33.3%，中位PFS为3.7个月。对GSK2256098的耐受性良好。
肿瘤坏死因子受体相关因子7（TRAF7）和Kruppel样因子4（KLF4）
根据对300例脑膜瘤患者进行的一项具有里程碑意义的基因组研究，TRAF7突变见于约25%的脑膜瘤患者，并且似乎与NF2突变相互排斥。在功能上，TRAF7是一种泛素连接酶，影响多种信号通路，包括NF-κB, MAP激酶通路等，在生理学上具有促凋亡功能。同样，KLF4突变似乎仅发生于NF2完整的脑膜瘤中，并且经常与TRAF7变异共存。在生理上，其编码的蛋白KLF4参与干细胞的更新和分化。脑膜瘤中的TRAF7和KLF4变异都是失活突变，因此不能直接作为靶点。需要进一步的研究来阐明这些突变的致病意义，并确定潜在的可用于药物的下游靶点。值得注意的是，KLF4突变的脑膜瘤对mTOR抑制剂(如替西罗莫司Temsirolimus)表现出更高的敏感性，这凸显了PI3K/AKT/mTOR通路作为脑膜瘤潜在治疗靶点的作用。
AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）和磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）
AKT1 E17K突变是一种已知的致癌性变异，在约8-13%的脑膜瘤中被检出，尤其是在位于颅底的肿瘤中，31%的肿瘤显示具有该突变。事实上，这种特定突变发生于一小部分乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌中，而Capivasertib（卡帕塞替尼）等特异性抑制剂正在研究中。在上述对进展性NF2突变脑膜瘤患者开展的多臂Ⅱ期试验(NCT02523014)中，Capivasertib已被纳入AKT突变型脑膜瘤患者的4种实验性治疗方案之一。与NF2和KLF4类似，AKT突变导致PI3K/AKT/mTOR通路的功能性上调。此外，在约7%的非NF2突变的脑膜瘤中也发现了编码PI3K催化亚基α (PIK3CA)的基因突变。PIK3CA突变也见于其他实体瘤，如乳腺癌，PI3K抑制剂Alpelisib（阿培利司）目前已被批准用于一线治疗后进展的激素受体阳性、HER2阴性疾病。1项Ⅰ期试验(NCT03631953)，使用Alpelisib联合MEK抑制剂曲美替尼治疗进展性难治性脑膜瘤患者，该研究基于未发表的临床前结果，即曲美替尼可能诱导脑膜瘤细胞系凋亡。与TRAF7/ KLF4突变的脑膜瘤一样，AKT1突变的肿瘤也常见于颅底。由于这些病变具有相对良好的预后，因此临床试验在这些脑膜瘤中的可行性受到临床相关肿瘤进展发生率相对较低的限制。
平滑卷曲类受体（SMO）
大约5%的脑膜瘤发生SMO突变，但未显示NF2、AKT1和KLF1变异。 编码蛋白是激活音猬信号通路(SHH)的受体，该通路参与多种细胞过程，如分化和增殖。在包括乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌、胆管癌、肺癌和髓母细胞瘤在内的多种实体瘤中都发现了这种变异。此外，SHH通路参与基底细胞癌的发病机制，其特异性抑制剂Vismodegib（维莫德吉）在欧美获得批准。上述用于治疗进展性脑膜瘤的多组试验(NCT02523014)正在评估Vismodegib。然而，最近发表的1篇文章提示，在脑膜瘤的临床前模型中，SMO突变可能与SHH通路的激活无关，这可能对Vismodegib在这类肿瘤中的疗效提出了挑战。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（CDKN2A/B）
根据2021年更新的WHO中枢神经系统肿瘤分类，无论组织学分级如何，具有CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤将列为CNS WHO 3级肿瘤。此前，CDKN2A/B变异主要在间变性脑膜瘤中被报道。携带CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤具有高复发率的特点，与WHO分级、DNA甲基化类别、性别、年龄和肿瘤部位无关。此外，CDKN2A的杂合缺失、突变和启动子甲基化也被发现与复发性脑膜瘤和高Ki-67指数密切相关。生理上，CDKN2A/B编码的蛋白使细胞周期停滞，故纯合子缺失导致细胞周期进程失调和不受控制的增殖。
药物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6对具有高有丝分裂活性(独立于CDKN2A/B状态)的高级别脑膜瘤可能是一种有前景的治疗策略。CDK4/6抑制剂帕博西尼，瑞博西尼和阿贝西利已被批准与内分泌治疗联合用于激素受体阳性的乳腺癌患者。在脑膜瘤的临床前模型中，放疗伴帕博西尼显示增殖减弱，其体内肿瘤缩小。然而，临床试验的数据尚待公布。目前，多臂试验NCT02523014正在评估阿贝西利治疗携带CDK通路或NF2变异的复发性脑膜瘤患者疗效。此外，1项在复发性脑肿瘤患者中开展的组织无关性Ⅱ期试验(NCT03220646)正在评估阿贝西利的疗效。
脑膜瘤的表现遗传景观作为潜在的治疗靶点？
DNA甲基化组分析被越来越多地用作诊断中枢神经系统恶性肿瘤的附加工具，因为其定义了生物学同质亚组。在脑膜瘤中，1项基于497个样本的大型研究揭示了6种不同的甲基化簇(良性1-3，中间A/B和恶性)，其还与性别，肿瘤位置和预后等临床因素相关。另1篇论文定义了与预后相关的甲基化特征，在生存期较差的肿瘤患者中，某些CpG位点显示出较高的甲基化程度。此外，一些脑膜瘤显示KDM5C、KDM6A、SMARCB1和SMARCE1突变，这些突变编码组蛋白去甲基化酶(KDM5C、KDM6A)或参与转录相关染色质重塑的蛋白(SMARCB1、SMARCE1)。基于这些结果，表观遗传修饰可能代表了一种新的治疗方法。事实上，基于DNA甲基化分析、RNA测序、全外显子组测序和拷贝数变异，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂Vorinostat（伏立诺他）在肿瘤的体外模型中以特定的分子模式显示出活性。此外，在NF2变异的临床前脑膜瘤模型中，HDAC抑制剂AR-42显示出一定的抗肿瘤活性。AR-42治疗NF2相关前庭神经鞘瘤和脑膜瘤的Ⅰ期试验评估的结果好坏参半，仍需要进一步的数据。1项Ⅰ期试验目前正在高级别脑膜瘤、复发性胶质瘤和脑转移瘤患者中评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂Panobinostat（帕比司他）联合立体定向放射治疗(NCT01324635)。
免疫调节方法
在过去的几十年里，细胞因子干扰素α (IFN-α)已被评估为脑膜瘤的潜在治疗选择。事实上，病例报告和小型临床试验均提示IFN-α具有抗肿瘤活性。IFN-α可能具有抗增殖活性，但也有假设其具有抗血管生成和免疫调节特性。然而，另1项回顾性病例系列研究未能在高级别脑膜瘤中显示有临床意义的疗效。
免疫检查点抑制剂(ICI)已彻底改变了实体瘤患者的治疗，因为在以往预后不佳的各种组织学转移性疾病中可以观察到持久缓解。靶向程序性死亡受体(配体)1 (PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的ICI在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等实体恶性肿瘤中被广泛应用。虽然ICI已在无症状脑转移患者中显示出活性，但临床试验未能在初诊和复发的原发性中枢神经系统恶性肿瘤(如胶质母细胞瘤)中显示出总体益处。
PD-L1表达常被用作预测ICI疗效的生物标志物。然而，以往关于脑膜瘤中PD-L1表达的研究存在矛盾。PD-L1表达见于约5% 至>80%的脑膜肿瘤，在高级别肿瘤中表达较高，并且主要在肿瘤微环境中的髓样细胞上表达。在间变性脑膜瘤中，观察到FOXP3 +浸润淋巴细胞密度升高，提示调节性T细胞在高级别脑膜瘤特别的免疫抑制微环境中发挥主要作用。在临床试验方面，1项评估帕博利珠单抗治疗复发或进展的WHO 2级和3级脑膜瘤的Ⅱ期试验最近发表了结果，表明该试验达到了主要终点。PFS-6达到48%，中位PFS为7.6个月，数据库锁定时25例患者中10例仍存活。此外，在转移性或颅外疾病中也观察到临床缓解。生物标志物研究也包括在内，观察到临床获益与PD-L1表达和磁共振成像评估的表观扩散系数(ADC)的相关性趋势。需要进一步的前瞻性研究来验证这些结果，并确定可预测的生物标志物，以便合理选择可能受益于ICI的脑膜瘤患者。
ICI治疗脑膜肿瘤患者的其他试验正在进行中。NCI资助的2项Ⅱ期试验旨在评估纳武利尤单抗±伊匹单抗联合立体定向放射外科或外照射放疗治疗复发性WHO 2-3级脑膜瘤的疗效(NCT03604978, NCT02648997)。另1项研究正在评估纳武利尤单抗单药治疗罕见复发性中枢神经系统恶性肿瘤(包括WHO 2-3级脑膜瘤、室管膜瘤、松果体区肿瘤、髓母细胞瘤和脉络丛肿瘤)的疗效(NCT03173950)。类似的试验正在评估ICI帕博利珠单抗(NCT04659811、NCT03279692、NCT03016091)和阿维鲁单抗( NCT03267836)。
此外，髓样细胞成分越来越被认为是一个新兴的治疗靶点，因为与肿瘤相关的髓样细胞通过分泌生长促进因子来刺激肿瘤生长。因此，抑制趋化信号(负责募集髓样细胞到肿瘤微环境中)可能是一种有趣的治疗方案，特别是在脑膜瘤等大量髓样细胞浸润的肿瘤中，其阻碍了抗肿瘤免疫反应。其中一个信号是集落刺激因子1 (CSF-1)轴。Yeung等人最近的1项研究表明，在脑膜瘤微环境中，巨噬细胞上的CSF-1受体高表达，并且在小鼠模型中，以该信号通路为靶点的单克隆抗体治疗可降低脑膜瘤的生长。
结论与未来展望
对于不适合手术或放疗等局部治疗的复发性脑膜瘤，治疗仍然是一个挑战。尽管在这些情况下经常考虑全身性治疗，但由于对照试验很少，且关于较高级别脑膜瘤结局的历史基准数据有限，因此总体上缺乏全身性治疗的使用证据。传统的细胞毒性药物通常无效。然而，临床前数据提示抗代谢药物吉西他滨具有抗肿瘤活性，但临床试验仍在进行中。多酪氨酸激酶抑制剂或靶向VEGF轴的抗体等抗血管生成疗法在小型Ⅱ期试验和回顾性病例系列研究中显示出有前景的结果。然而，迫切需要前瞻性对照试验来验证这些积极的发现。此外，通过高通量标志性研究阐明了胶质瘤的(表观)遗传景观图谱，揭示了目前正在研究中的进一步潜在治疗靶点。最近的基因组研究发现了新的潜在靶点，正在大型研究中进行评估。包括ICI在内的免疫治疗方法也在评估中，早期结果提示在一部分患者中具有较好的活性。
参考文献：Mair MJ, Berghoff AS, Brastianos PK, Preusser M. Emerging systemic treatment options in meningioma. J Neurooncol. 2023 Jan;161(2):245-258. doi: 10.1007/s11060-022-04148-8. Epub 2022 Oct 1. PMID: 36181606; PMCID: PMC9989003.