转移性去势敏感性前列腺癌的管理
强烈建议患有转移性去势敏感性前列腺癌的患者接受雄激素剥夺疗法（ADT）联合强化治疗。除非有明确的联合治疗禁忌症，否则不鼓励在这种情况下使用ADT单一疗法。强化治疗方案包括ADT与阿比特龙（abiraterone）、阿帕鲁胺（阿帕他胺，apalutamide）或恩杂鲁胺（恩扎卢胺，enzalutamide）的双联疗法；ADT与多西他赛+阿比特龙或达罗他胺（darolutamide）的三联疗法；或将ADT联合外照射放疗（EBRT）用于低转移负荷的原发肿瘤。双联疗法和三联疗法均为1类，首选；阿比特龙的细颗粒制剂可作为2B类（其他推荐选项）添加到ADT中。
NCCN指南：转移性去势敏感性前列腺癌的全身治疗
去势抵抗性前列腺癌的管理
大多数晚期疾病最终对传统ADT无效，被归类为去势抵抗性（也称为去势复发性）。CRPC是指尽管血清睾酮处于去势水平（＜50 ng/dL），但仍有临床、影像学或生化进展的前列腺癌。在初次ADT期间进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者应接受实验室评估，以确保睾酮的去势水平（＜50 ng/dL；＜1.7 nmol/L）。影像学检查可用于监测远处转移的征象。影响影像学检查频率的因素包括个体风险、年龄、患者总体健康状况、PSA速度和Gleason分级。
对于发展为CRPC的患者，应继续使用LHRH激动剂或拮抗剂的ADT，以维持去势血清睾酮水平（＜50 ng/dL）。常规影像学检查无远处转移征象（M0）的CRPC患者，如果PSA倍增时间（PSADT）大于10个月，可以考虑继续ADT进行监测（首选），因为这些患者的疾病病史相对惰性。持续ADT联合第二代激素治疗主要适用于PSADT较短（≤10个月）的患者。
NCCN指南：M0 CRPC的全身治疗
对于发生转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者，建议进行转移性病灶活检，以及微卫星不稳定性（MSI）/错配修复（MMR）检测（如果之前未进行过检测）。如发现MSI高（MSI-H）或MMR缺陷（dMMR），应转诊至遗传咨询，评估Lynch综合征的可能性。这些患者还应进行胚系和体系检测，以检查同源重组修复（HRR）相关基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2、CDK12）突变（如果之前未进行过）。这些信息可用于遗传咨询，铂类化疗的早期使用，或者了解是否适合靶向生物标志物的治疗或临床试验。还应考虑对mCRPC患者进行肿瘤突变负荷（TMB）检测，以指导后续治疗中可能使用的帕博利珠单抗。
NCCN指南：mCRPC的全身治疗
mCRPC患者继续进行ADT，同时依次应用其他治疗，包括第二代激素治疗、化疗、免疫治疗、放射性药物和/或靶向治疗。所有患者都应接受最好的支持护理。专家组根据之前接受的多西他赛和新型激素疗法的情况，确定mCRPC患者的治疗方案。新型激素疗法包括阿比特龙、恩杂鲁胺、达罗他胺或阿帕鲁胺。给予的阿比特龙作为新辅助/伴随/辅助ADT联合EBRT的一部分，不被视为先前的新型激素治疗。
在一种或多种治疗时发生疾病进展后，在CRPC背景下开始治疗的决定应基于这些药物的安全性、有效性和耐受性的现有高级证据以及这些证据对个体患者的应用。应考虑之前接触过治疗药物。用于告知mCRPC患者这些药物的最佳给药顺序的数据有限。治疗的选择主要基于临床考虑，包括患者的偏好、既往治疗、是否存在内脏疾病、症状和潜在的副作用。
NCCN 建议通过影像学（即 CT、骨成像）、PSA检测和临床检查密切监测CRPC患者的进展证据。治疗应持续至出现临床进展或患者无法耐受，同时考虑到即使在PSA仍检测不到的情况下，骨成像也可能显示疾病进展。对于仍然需要进一步全身性治疗的患者，序贯使用这些药物是合理的。临床试验和最佳支持性治疗是其他选择。
转移性去势抵抗性前列腺癌的化疗、免疫治疗和靶向治疗
临床研究扩大了mCRPC患者的治疗选择。除了激素和放射性药物治疗外，治疗选择还包括化疗、免疫治疗和靶向治疗。治疗选择取决于患者的偏好、先前的治疗暴露、是否存在症状、转移的位置、某些生物标志物的存在以及对潜在副作用的考虑。化疗这里就不再赘述，接下来详细介绍一下免疫治疗和靶向治疗。
免疫治疗（MSI-H/dMMR、TMB）
帕博利珠单抗：
2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（一种抗PD-1抗体）用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者，这些患者在既往治疗中发生进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。该批准是基于5项涉及MSI-H或dMMR结直肠癌（n=90）或非结直肠癌（n=59）癌症的临床研究，客观缓解率为40%（59/149）。所有患者既往接受过1种或多种治疗方案。在非结直肠队列中，2例患者患有mCRPC，1例获得部分客观缓解，另1例疾病稳定超过9个月。
其他接受帕博利珠单抗治疗的mCRPC患者的结局已经报告。在一项早期研究中，10例有非内脏转移（骨=7；淋巴结=2；骨和肝=1）的CRPC患者在恩杂鲁胺治疗发生疾病进展后，患者接受了帕博利珠单抗和恩杂鲁胺。一些患者在接受其他治疗（用于去势敏感性疾病的多西他赛、阿比特龙和/或sipuleucel-T）后也出现了疾病进展。10例患者中3例PSA接近完全缓解。这3例患者中有2例出现影像学可测量的病变，并且经历了部分影像学缓解（包括肝转移灶的缓解）。在其余患者中，3例疾病稳定，4例无临床获益证据。对活检组织进行的基因分析显示，1例PSA有应答的患者患MSI-H肿瘤，而另1例PSA有应答的患者和2例PSA无应答的患者未患MSI-H肿瘤。非随机Ib期KEYNOTE-028试验纳入了23例晚期进展性前列腺癌患者，其中74%曾因转移性前列腺癌接受过2种或2种以上治疗。研究者判定的客观缓解率为17.4%（95%CI，5.0%-38.8%），其中4例经证实部分缓解。8例（34.8%）患者病情稳定。中位随访7.9个月后，61%的患者发生了与治疗相关的不良事件。17%的患者发生了3-4级事件（即4级脂肪酶升高、3级周围神经病变、3级虚弱、3级疲劳）。
非随机Ib期KEYNOTE-028试验的疗效数据
KEYNOTE-199是一项多队列、开放标签的 II期研究，纳入了258例既往接受过多西他赛和至少一种新型激素治疗的mCRPC患者，在不考虑MSI状态的患者中评估了帕博利珠单抗。队列1和2分别纳入了PD-L1阳性（n=133）和PD-L1阴性（n=66）的前列腺癌患者。队列3包括PD-L1表达阳性或阴性的骨骼为主疾病患者（n=59）。主要终点总缓解率在队列1为5%（95%CI，2%-11%），在队列2为3%（95%CI，1%-11%）。缓解持久（范围，1.9-≥21.8个月）。
KEYNOTE-199试验的疗效数据
根据现有数据，专家组支持将帕博利珠单抗用于经多西他赛和新型激素治疗后疾病进展的MSI-H或dMMR mCRPC患者。转移性CRPC中MMR缺陷的患病率估计为2%~5% ，可以通过DNA检测或免疫组织化学进行MSI-H或dMMR检测。如果发现肿瘤MSI-H或dMMR，专家组建议将患者转诊至遗传咨询机构，考虑进行林奇综合征相关基因胚系检测。
NCCN指南：关于帕博利珠单抗在mCRPC全身治疗中的推荐
2020年6月，FDA加速批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性TMB高（TMB-H，≥10mut/Mb）实体瘤患者，这些患者在之前的治疗后发生进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。多队列、非随机、开放标签、II期KEYNOTE-158试验的前瞻性生物标志物分析结果支持上述批准。前瞻性TMB研究评估了790例肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、神经内分泌癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌或外阴癌患者的疗效，这些患者的TMB可评估。其中102例患者（13%）有TMB-H状态。在TMB-H组的102例患者中，帕博利珠单抗治疗后30例达到客观缓解（29%；95%CI，21%-39%），非TMB-H组的688例患者中有43例（6%；95%CI，5%-8%）。安全性与基于其他帕博利珠单抗研究的预期一致。尽管TMB和帕博利珠单抗的研究中没有前列腺癌患者，但专家组将帕博利珠单抗作为mCRPC、既往接受过多西他赛和新型激素治疗以及TMB≥10 mut/Mb（根据其他肿瘤类型外推得出的）患者的一种治疗选择。
II期KEYNOTE-158试验的疗效数据
靶向治疗（HRR相关基因突变）
早期研究提示，HRR相关基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2）的胚系和体细胞突变可能可预测PARP抑制剂的临床获益。PARP抑制剂是口服药物，通过合成致死率的概念发挥其活性。
据报道，DNA修复缺陷也可预测CRPC和其他癌症对铂类药物的敏感性。铂类药物在未经分子选择的CRPC患者中显示出一定的活性。研究者需要对携带DNA修复基因突变的CRPC患者接受铂类药物治疗进行研究。
此外，一项研究的结果提示，携带DNA修复基因胚系突变的mCRPC患者接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后的结局可能优于接受紫杉烷类药物治疗。然而，需要注意的是，携带HRR基因突变（HRRm）的mCRPC患者对标准治疗的反应与无突变患者相似。
CDK12突变患者往往具有侵袭性疾病、高转移率和短OS，对激素疗法、PARP抑制剂或紫杉烷类药物也没有很好的应答。两项大型、多机构、回顾性研究表明，11%-33%的CDK12突变mCRPC患者对PD-1抑制剂（即纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）产生了疾病反应，其中一些患者达到了持久反应。专家组正在等待关于PD-1抑制剂在CDK12突变患者中的更多数据。
奥拉帕利：
使用奥拉帕利的初步临床数据提示，该药物对HRRm患者有良好活性，但对无HRRm的患者无活性。III期PROfound研究是一项随机试验，在接受至少一种新型激素药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）和最多一种紫杉醇类药物（允许但不要求）治疗后出现进展的mCRPC患者中，评估了每日2次、每次300 mg奥拉帕利vs.医师选择的阿比特龙或恩杂鲁胺。本试验要求患者有体细胞或胚系HRRm，并被分配到两个队列中：队列A包括有BRCA1/2或ATM突变的患者，队列B包括有12个其他HRR基因（BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L）中至少1个突变的患者。队列A达到了主要终点，即奥拉帕利组的影像学PFS优于阿比特龙/恩杂鲁胺组（HR，0.34；95%CI, 0.25-0.47；P＜.001），在包括队列A+B在内的整个研究人群中，影像学PFS也较优（HR，0.49；95%CI，0.38-0.63；P＜.001）。
III期PROfound研究的设计
此外，PROfound的最终OS分析表明，在队列A中，与阿比特龙/恩杂鲁胺相比，奥拉帕利的OS有所改善了（HR，0.69；95%CI，0.50-0.97；P=.02），尽管对照组131例患者中有86例（66%）在疾病进展后转而接受了奥拉帕利治疗。
III期PROfound研究队列A的OS
专家组指出，根据哪个基因有突变，对奥拉帕利的反应可能存在异质性。PROfound的疗效似乎是由携带至少有一个BRCA2、BRCA1或ATM变异的患者队列驱动，根据逐个基因的探索性分析发现，尤其是有BRCA2或BRCA1突变的患者。PROfound研究中有BRCA2突变的患者在接受奥拉帕利治疗后有OS获益（HR，0.59；95%CI，0.37-0.95），而有ATM突变患者的OS的HR为0.93（95%CI，0.53-1.75）。此外，PROfound中少数患者存在部分基因突变。例如，只有4例患者有BRIP1突变（奥拉帕利组2例和对照组2例），2例患者有RAD51D突变（奥拉帕利组2例和对照组2例），没有患者有RAD51C突变。PROfound中PPP2R2A突变患者的风险-获益较差。
由于PROfound试验的良好疗效数据，FDA于2020年5月批准奥拉帕利（每日2次，每次300 mg）用于携带14个基因（BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L）中至少一个基因的有害或疑似有害胚系或体细胞HRRm，并且既往接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者。由于PROfound研究并未强制要求患者接受紫杉类药物治疗，因此在多西他赛治疗之前或之后使用奥拉帕利可能是合理的。
2020年5月FDA批准奥拉帕利用于HRR突变mCRPC
专家组建议，对于既往接受过雄激素受体定向治疗的HRRm mCRPC患者，不论既往是否接受过多西他赛治疗，奥拉帕利可作为一种治疗选择（1类）。考虑使用奥拉帕利治疗的HRR基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。对于需要奥拉帕利进行治疗的患者，可进行肿瘤体系检测、ctDNA检测和胚系检测。
NCCN指南：关于奥拉帕利单药在mCRPC全身治疗中的推荐
卢卡帕利：
卢卡帕利是另一种获批用于mCRPC患者的PARP抑制剂。基于TRITON2临床试验的初步有利数据，FDA于2020年5月加速批准了该药物。在这项开放标签、单组II期试验中，携带有害或疑似有害胚系或体细胞BRCA1或BRCA2突变、既往接受过一种新型激素药物+一种紫杉烷化疗的mCRPC患者接受了每日2次、每次600 mg的卢卡帕利治疗。TRITON2的主要终点是可测量病变患者的客观缓解率。在有BRCA1/2突变的人群中，这一比例为43.5%（95%CI，31.0%-56.7%）。关键次要终点中位影像学PFS为9.0个月（95%CI，8.3-13.5个月）。TRITON2的最终分析证实了之前分析的结果。
2020年5月FDA批准卢卡帕利用于BRCA突变mCRPC
TRITON2临床试验中卢卡帕利治疗的ORR
TRITON2临床试验中卢卡帕利治疗的中位影像学PFS
在随机III期TRITON3研究中，患有mCRPC且具有胚系或体细胞BRCA1/2或ATM突变且之前接受过新型激素药物但未接受mCRPC化疗的患者被以2:1的比例随机分配至卢卡帕利组与医生选择的治疗方案（阿比特龙、恩杂鲁胺或多西他赛）组。关于TRITON3的主要终点——影像学PFS的中位持续时间，在62个月时，卢卡帕利组（n=270）显著长于对照组（n=137）（10.2个月vs 6.4个月；HR，0.61；95%CI，0.47=0.80；P<.001）。在各组中携带BRCA突变的201例患者和101例患者中也观察到这种效应（11.2 vs 6.4 个月；HR，0.50；95%CI，0.36-0.69）。对于携带ATM突变的患者，探索性分析提示可能也有改善（8.1 vs 6.8个月；HR，0.95；95%CI，0.59-1.52）。
III期TRITON3研究的疗效数据
专家组建议将卢卡帕利作为mCRPC、既往接受过新型激素疗法以及有BRCA1或BRCA2突变患者的可选治疗方案。卢卡帕利不应用于BRCA1/2突变以外的HRRm患者。选择患者接受卢卡帕利治疗的首选方法是使用ctDNA样本进行BRCA1/2体系突变分析。
NCCN指南：关于卢卡帕利单药在mCRPC全身治疗中的推荐
奥拉帕利联合阿比特龙：
临床前数据提示PARP-1可促进雄激素受体活性。其他临床前数据表明，雄激素受体抑制剂可下调DNA修复基因，产生与HRRm相似的情况。这些结果提示，PARP抑制剂联合雄激素受体抑制剂可能具有增强的抗肿瘤作用，而且这种作用可能不限于HRRm患者。事实上，一项随机II期试验表明，在mCRPC患者中，无论HRR状态如何，与阿比特龙+安慰剂相比，阿比特龙+奥拉帕利联合治疗延长了影像学PFS（意向治疗[ITT]人群：HR，0.65；95%CI，0.44-0.97；P=.034）。
PROpel试验是一项国际性双盲III期试验，在796例mCRPC患者（不考虑HRR突变状态）中比较了阿比特龙+奥拉帕利与阿比特龙+安慰剂。试验允许在局部或转移性去势敏感环境中预先使用多西他赛，但患者未接受CRPC治疗。在ITT人群中，阿比特龙/奥拉帕利组的主要终点（由研究者评估的基于影像学的PFS）显著超过阿比特龙/安慰剂组（24.8 vs 16.6 个月；HR，0.66；95%CI，0.54-0.81；P<.001）。226例患者的肿瘤中存在HRRm，552例患者无HRR突变。在有HRRm的患者中，主要终点的HR为0.50（95%CI，0.34-0.73）。
III期PROpel研究的设计
PROpel试验的OS数据在2023年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上发表。在ITT人群以及HRRm、非HRRm、BRCA突变和非BRCA突变亚组中观察到阿比特龙/奥拉帕利联合治疗有OS获益的趋势。然而，本试验不允许患者跨组，因此对照组的HRRm患者无法接受奥拉帕利治疗，这可能导致了对照组的生存期较差。
III期PROpel研究中BRCA突变亚组的疗效
2023年5月，FDA批准奥拉帕利联合阿比特龙治疗BRCA突变mCRPC成人患者。根据PROpel试验的结果，奥拉帕利/阿比特龙被纳入NCCN指南，作为有致病性BRCA1或BRCA2突变（胚系和/或体细胞），且尚未接受新型激素疗法或多西他赛治疗的mCRPC患者（1类），以及既往在去势敏感情况下接受过多西他赛治疗的mCRPC患者（2A类）的一线可选方案。
2023年5月，FDA批准奥拉帕利联合阿比特龙治疗BRCA突变mCRPC
NCCN指南：关于奥拉帕利联合阿比特龙在mCRPC全身治疗中的推荐
他拉唑帕利联合恩杂鲁胺：
他拉唑帕利是另一种PARP抑制剂，FDA已批准将其用于乳腺癌治疗。开放标签、国际性II期 TALAPRO-1试验纳入了127例HRRm进展性mCRPC患者，所有患者均接受了至少1剂他拉唑帕利治疗。中位随访16.4个月后的客观缓解率为29.8%（95%CI，21.2-39.6）。
随机、双盲、III期TALAPRO-2研究在805例未经治疗的mCRPC患者中比较了恩杂鲁胺+他拉唑帕利和恩杂鲁胺+安慰剂。HRR相关基因变异状态以及去势敏感环境中多西他赛和/或阿比特龙的治疗用于对随机分组进行分层。主要终点是ITT人群的影像学PFS。在计划的主要分析中，他拉唑帕利组的中位影像学PFS未达到（95%CI，27.5个月-未达到），对照组为21.9个月（95%CI，16.6-25.1）（HR，0.63；95%CI，0.51-0.78；P <.0001）。
III期TALAPRO-2研究的中位影像学PFS
21%的TALAPRO-2研究参与者有HRRm，其中最常见的是BRCA变异。与HRR正常/未知人群相比，他拉唑帕利联合治疗的影像学PFS的风险比更有利于HRR缺陷亚组（0.46[95%CI，0.30-0.70；P=.0003] vs 0.70[95%CI，0.54-0.89；P=.0039]）。在HRRm患者中，携带BRCA1或BRCA2肿瘤突变的患者接受他拉唑帕利治疗，影像学进展或死亡风险降低77%（HR 0.23；95%CI，0.10-0.53；P=.0002），而非BRCA HRR变异患者的相应降幅为34%（HR，0.66；95%CI，0.39-1.12；P=.12）。
在该试验中，既往治疗也影响影像学PFS结局。TALAPRO-2研究中179例在早期疾病中接受过多西他赛治疗的参与者中，影像学PFS的HR为0.51（95%CI，0.32-0.81；P=.0034）。在ITT人群中曾接受过新型激素治疗的50名参与者中，相应的HR为0.57，不显著（95%CI，0.28-1.16；P=.12）。
基于这些结果，FDA于2023年6月批准了他拉唑帕利联合恩杂鲁胺治疗HRRm mCRPC。专家组将他拉唑帕利+恩杂鲁胺作为携带某些HRR和其他DNA修复基因（BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）之一的致病性突变（胚系和/或体系）的mCRPC患者的可选治疗方案，这些患者之前没有在CRPC背景下接受过治疗。对于既往未接受过多西他赛或新型激素治疗的患者，这是1类建议。对于既往在去势敏感背景下接受过多西他赛治疗，且既往未接受过新型激素治疗的患者，这是2A类推荐。对于既往接受过新型激素治疗，但未接受过多西他赛治疗的患者，该联合治疗有争议（2B类），因为在这一情况下，该联合治疗与PARP抑制剂单独治疗相比未显示出益处，但患者可能达到缓解。
2023年6月，FDA批准他拉唑帕利联合恩杂鲁胺治疗HRR突变mCRPC
NCCN指南：关于他拉唑帕利联合恩杂鲁胺在mCRPC全身治疗中的推荐
尼拉帕利联合阿比特龙：
另一种PARP抑制剂尼拉帕利也已被研究与雄激素抑制剂联合用于mCRPC。随机、双盲、 III期MAGNITUDE试验在423例HRRm mCRPC患者和另外247例无HRRm的患者中比较了尼拉帕利+阿比特龙与安慰剂+阿比特龙。在转移性去势敏感性或M0 CRPC患者中，允许接受既往化疗和新型激素治疗，分别有3.1%和20.1%的HRRm队列患者接受了上述治疗。
III期MAGNITUDE试验的设计
MAGNITUDE研究的主要终点是影像学PFS。中位随访18.6个月后，HRRm组中接受尼拉帕利治疗的患者的影像学PFS改善（16.5 vs 13.7 个月；HR，0.73；95%CI，0.56-0.96；P= .022），在BRCA突变亚组中也是如此（16.6 vs 10.9 个月；HR，0.53；95%CI，0.36-0.79；P= .001）。然而，在非BRCA HRRm患者亚组中，影像学PFS未改善（HR，0.99；95%CI，0.68-1.44）。对于未发生HRRm的队列，根据预设标准宣布无效。在HRRm和BRCA突变队列中，联合治疗改善了次要终点，即至症状进展的时间和至开始细胞毒性化疗的时间。
III期MAGNITUDE试验中BRCA突变亚组的疗效数据
MAGNITUDE的第二次中期分析包括对OS进行预设的逆概率删失加权分析，旨在考虑后续治疗（包括PARP抑制剂）的接受情况。这项分析的结果提示，联合治疗可能有OS获益（HR，0.54；95%CI，0.33-0.90；名义P=.0181）。
基于这些结果，FDA于2023年8月批准尼拉帕利联合阿比特龙治疗BRCA突变mCRPC患者。专家组将尼拉帕利联合阿比特龙作为携带致病性BRCA1或BRCA2突变（胚系和/或体细胞）且尚未接受过mCRPC相关治疗的mCRPC患者的治疗选择。对于既往未接受过多西他赛或新型激素治疗的患者，这是1类推荐。对于既往接受过多西他赛治疗且既往未接受过新型激素治疗的患者，这是2A类推荐。对于既往接受过新型激素治疗，但未接受过多西他赛治疗的患者，该联合治疗存在争议（推荐），因为在这一情况下，该联合治疗与PARP抑制剂单独治疗相比未显示出益处，但患者有可能达到缓解。
2023年8月，FDA批准尼拉帕利联合阿比特龙治疗BRCA突变mCRPC
NCCN指南：关于尼拉帕利联合阿比特龙在mCRPC全身治疗中的推荐
去势抵抗性前列腺癌的治疗顺序
在过去几年中，CRPC患者的治疗选择数量迅速增加。尽管最佳治疗顺序仍未确定，但一些数据正在出现，可以帮助在某些情况下选择治疗方法。
在阿比特龙或恩杂鲁胺治疗之后，数据提示，考虑到其他治疗方案（包括化疗）的可用性，给予替代的新型激素疗法可能不是最佳策略。例如CARD试验表明，在既往接受过多西他赛和替代激素疗法（阿比特龙或恩杂鲁胺）治疗的mCRPC患者中，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，卡巴他赛显著改善了患者的临床结局。此外，数据提示阿比特龙和恩杂鲁胺之间存在交叉耐药。一项随机、开放标签、II 期交叉试验的结果提示，先服用阿比特龙，后服用恩杂鲁胺的顺序比相反顺序更有效。
一些数据为有可干预生物标志物的患者提供了治疗顺序。多中心、非盲法、随机II期TheraP试验在既往接受过多西他赛治疗的200例PSMA阳性mCRPC患者中比较了Lu-177-PSMA-617和卡巴他赛治疗后的PSA应答情况。允许患者既往接受雄激素受体定向治疗。在ITT人群中，Lu-177-PSMA-617组的PSA缓解率为66%，而卡巴他赛组为37%（差异，29%；95%CI，16-42；P<.0001）。在接受治疗的患者中，对应组的PSA缓解率分别为66%和44%（差异，23%；95%CI，9–37；P=.0016）。此外，Lu-177-PSMA-617组的3-4级不良事件发生率低于卡巴他赛组（33% vs 53%）。研究者正在等待III期PSMAfore试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04689828）的结果，该试验可能为未经多西他赛治疗的患者在Lu-177-PSMA-617和转为其他雄激素受体导向疗法之间的选择提供信息。HRRm mCRPC患者的数据较为有限，但疗效比较研究提示，在有BRCA1或BRCA2突变且既往接受过多西他赛治疗的患者中，奥拉帕利可能达到优于卡巴他赛的影像学PFS。
虽然在临床试验中，除了米托蒽醌之外的其他几种全身性药物（如卡铂、环磷酰胺、多柔比星、长春瑞滨、卡铂/依托泊苷、多西他赛/卡铂、吉西他滨/奥沙利铂、紫杉醇/卡铂）显示出姑息性和影像学反应获益，但没有任何化疗方案在卡巴他赛或卡巴他赛/卡铂治疗后显示改善生存或生活质量。研究已证明，与序贯单药治疗方案相比，这些联合治疗方案并无生存获益，而且毒性较高。医师与患者就治疗目标、风险/副作用和替代方案进行知情讨论后，可考虑采用这些方案治疗，其中必须包括最佳的支持性治疗。低剂量泼尼松或地塞米松可能对化疗难治性患者产生姑息性益处。另外，鼓励患者参与临床试验。
参考文献：
Schaeffer EM, Srinivas S, Adra N, et al. Prostate Cancer, Version 4.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(10):1067-1096. doi:10.6004/jnccn.2023.0050