有高达 20% 的非小细胞肺癌患者携带特异性驱动突变，可通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行有效治疗。然而，对于罕见的EGFR 18号外显子缺失插入突变（deletion-insertion mutation），TKI是否有效的证据非常少。临床医生在应用TKI时面临着一个特殊挑战——不仅需要确定患者有无携带突变，还要解释临床意义不明的罕见突变。本文介绍了一名罹患肺腺癌的 65 岁白人男性病例，其EGFR 18号外显子（exon18）发生p.Glu709_Thr710delinsAsp突变，该突变的治疗相关性尚不明确。该患者最初接受了两个周期的标准含铂化疗，但没有任何治疗反应。使用奥希替尼作为二线治疗后，患者获得了持续 12 个月的部分缓解（PR）。治疗相关毒性仅限于轻度血小板减少症，在奥希替尼剂量减少后消失。据本文作者所知，这是首例该特殊突变在接受奥希替尼后有效的患者。因此，本文讨论了奥希替尼作为EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp突变肺腺癌的可行治疗选择。
背 景
肺癌是一个全球性的健康问题，是全世界癌症相关死亡的最常见病因。尽管过去的几十年里肺癌的治疗取得了一定进展，但肺癌的预后仍然很差，因为大多数患者在确诊时就已出现远端转移。肺癌的现代治疗依赖于多模式治疗，包括放疗、手术、化疗、免疫治疗和激酶抑制剂的靶向治疗。携带EGFR、BRAF、ALK、RET、KRAS Gly12Cys、ROS1和NTRK1/2/3融合突变等驱动基因的患者从靶向治疗的进展中取得了显著获益。然而，这些患者仅占整个肺癌患者群体的一小部分（约20%）。肿瘤医生在日常临床工作中面临的一个主要挑战是确定非小细胞肺癌（NSCLC）患者的罕见突变是否会对尚未获批该适应证的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗产生反应。幸好，现有的稀缺临床证据表明阿法替尼和奥希替尼等TKI确实对罕见EGFR突变具有临床疗效 。
病 例
患者男，65 岁，白人，因出现进行性呼吸困难、运动不耐受和反复胸痛，就诊于当地医院。由于患者有已知的心血管疾病史，因此进行了心脏磁共振成像（MRI）检查，发现左后下肺叶偶见结节。随后转诊至德国吉森与马尔堡大学肺病中心（UGMLC），于2021年9月确诊IV期非小细胞肺癌。患者是一名大学法律教授，没有已知的癌症家族史，但该患者有 40 包年吸烟史。该患者没有表现出任何进一步的肺癌危险因素，例如接触石棉、辐射或其它潜在危险。初步检查包括支气管镜检查、支气管内超声检查和经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）。但连续两次支气管镜检查未能提供肿瘤的细胞学样本以供进一步检查。随后进行的PET-CT显示左肺肿瘤代谢亢进、脊柱多处转移和左肾上腺单一病灶转移（图1）。最后，通过引流左肺胸腔积液获得肿瘤的组织学信息。病理检查显示为肺腺癌，患者初始分期结果为cT1cN1cM1c和UICC IVB。研究人员使用Illumina平台进行了NGS测序，同时进行荧光原位杂交（FISH）来检测MET扩增。NGS检测结果显示EGFR 18号外显子突变（p.Glu709_Thr710delinsAsp）、U2AF1新效等位基因突变以及PPC6（MEK负调节因子）的疑似失活突变。此外，还检测到了已知的ATM、AR、DDX41失活突变以及其它 6 个意义不明的变异（表1）。未发现ALK、ROS1、RET或NTRK1/2/3融合，也未发现MET扩增。肿瘤突变负荷为 8.6 。同时，肿瘤细胞上没有程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。
图1 2021年10月初次就诊时的PET-CT影像
表1 检测到的基因突变
2021 年 9 月初步诊断为NSCLC后，患者开始接受标准一线治疗。一线治疗方案是从 2021 年 10 月中旬开始，每三周给药顺铂（75 mg/m²）和培美曲塞（500 mg/m²）一次。患者总共接受了两个周期的治疗，没有任何严重副作用。从 2021 年 10 月开始，每隔一个月静脉输注唑来膦酸治疗骨转移瘤。该患者不接受放疗，因为不存在与骨转移相关的显著症状负担，例如疼痛或高钙血症。此外，没有检测到有骨折风险的溶骨性病变。患者对唑来膦酸表现出良好的耐受性，该药物被用作此后所有系统治疗的辅助治疗。为了监测治疗是否成功，患者于 2021 年 12 月进行了CT扫描。不幸的是，根据RECIST标准，扫描显示原发肿瘤进展。尽管远端转移没有进展，但患者的胸腔积液需要更频繁的引流。由于患者还因顺铂出现严重的恶心和呕吐，研究人员决定终止化疗并开始使用奥希替尼进行治疗。这一决定是基于之前描述的针对这种特定EGFR突变使用TKI并取得不同成功的病例报告。患者于 2021 年 12 月初开始使用奥希替尼治疗，从每天口服一次，每次 80 mg开始。患者对奥希替尼的耐受性良好，在首次随访时没有出现任何毒副作用。然而，由于患者在接受TKI治疗三周后出现血小板减少症并恶化（最低为 114 giga/L），因此有必要将奥希替尼的剂量减少至每天 40 mg。剂量减少后，血小板计数稳定在>120 giga/L。研究人员于 2022 年 1 月进行了短期CT随访检查，结果显示肿瘤对奥希替尼治疗存在反应。各处骨转移日益硬化，与显著的治疗反应一致。胸腔积液也出现了消退。此外，患者持续耐受奥希替尼，没有任何进一步的明显毒性。后续CT扫描于 2022 年 3 月和 8 月进行，根据RECIST标准评价为疾病稳定（SD）。然而，患者于 2022 年 8 月再次出现胸腔积液进展。遗憾的是，最终在 2022 年 11 月的进一步随访CT扫描中发现肿瘤进展，并停止了奥希替尼治疗。目前，胸腔积液已通过胸膜固定术治疗。在胸水中可检测到恶性NSCLC细胞。研究人员再次进行了NGS检测，发现PD-L1状态可评估（5%），其它突变和先前一致。
由于患者报告有 40 包年吸烟史，且既往未接受免疫疗法治疗，因此决定采用化疗联合免疫治疗的三线再诱导治疗方案。该疗法于 2022 年 11 月下旬开始，包括卡铂AUC 5（550 mg，绝对剂量）、培美曲塞 500 mg/m²和帕博利珠单抗 200 mg，每三周给药一次（图2）。患者接受了两个周期的这种治疗并且耐受良好。2023 年 1 月，后续CT扫描显示对化疗联合免疫治疗产生混合反应。患者再次出现双侧进行性胸腔积液，而左肺原发肿瘤保持不变。纵隔淋巴结的大小正在减少，但腹膜后和纵隔区域的一些淋巴结显示出轻微的进展。与此同时，与之前的CT 扫描相比，骨病变保持稳定，并且没有检测到进一步的远端转移。根据RECIST标准，CT检查结果认定为疾病稳定（SD）。由于患者始终表现出良好的治疗耐受性，因此在剂量不变的情况下进行了另外两个周期的化疗联合免疫治疗。2023 年 2 月，另一项后续CT扫描显示疾病状态稳定。原发性肺肿瘤和淋巴结的大小均无明显变化。值得注意的是，骨转移表现出进行性硬化，进一步表明治疗有效。完成四个周期的化疗联合免疫治疗后，停用卡铂和培美曲塞，维持每三周一次的帕博利珠单抗单药治疗。
截至2023 年 5 月，患者再次接受CT随访检查，疾病状态稳定，原发肺部肿瘤略有缩小。没有观察到新的远端转移或其它现象。截至 2023 年 6 月，患者目前正在继续接受帕博利珠单抗单药治疗，每三周一次。
图2 治疗时间线
10/21 诊断时病灶最大直径：15 x 23 mm；12/21 诊断时病灶最大直径：18 x 30 mm；01/22 诊断时病灶最大直径：14 x 27 mm，PD；11/22：37 x 41 mm。
讨论与总结
对于携带exon19和exon21这些经典EGFR突变的患者，TKI治疗对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有着显著的影响。携带EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp罕见突变的NSCLC患者的最佳治疗尚未确定。本病例报告强调了通过NGS对NSCLC患者进行多基因检测的重要性。不幸的是，并非所有肺癌患者在治疗开始前都能接受NGS。与此同时，随着TKI的不断开发和治疗可能性的增长，制定合适的治疗方案变得越来越具有挑战性，因为治疗方案变得越来越复杂。对于临床意义不明或尚不明确的罕见突变应用靶向治疗尤为如此。为此，近年来开发了各种数据库来汇总有关罕见突变的现有知识，以支持临床医生做出合适的治疗决策。当然，临床医生也应分享在靶向治疗中收获的新见解。携带罕见突变的患者数量会继续保持一个较低的水平，并且针对此类突变的结构化临床试验可能仍然较少。因此，病例报告可能为此类突变提供有价值的见解。
关于本文的临床病例，需要注意的是在肿瘤进展时进行的第二次NGS检查结果：与第一次检测相比，突变类型没有变化，但PD-L1发生了改变。换言之，无论奥希替尼治疗产生了怎样的疗效，肿瘤最终都会进展。此前已发表的几份病例报告描述了TKI疗法在携带罕见EGFR突变的NSCLC患者中的应用。然而，这些治疗的效果往往有限。此外，这些报告中的所有患者均接受了第一代或第二代EGFR-TKI，其临床特征和人口统计数据与本报告中描述的患者显著不同。Ackermann等人介绍了一位 88 岁非吸烟女性患者的病例，她接受厄洛替尼治疗并获得持续 4 个月的部分缓解（PR）。Sousa等人描述了一位有吸烟史的 66 岁女性的病例，她接受吉非替尼治疗，显示无进展生存期为 4 个月，总生存期为 24 个月。此外，Xu等人对携带各种罕见EGFR突变的中国患者进行了分析，比较了第一代或第二代EGFR-TKIs与化疗、以及化疗联合TKIs的疗效差异。这项研究表明，第一代TKI联合化疗的组合与单独使用第二代TKI阿法替尼治疗效果相同。此外，Wei等人报道了使用阿法替尼成功治疗EGFR外显子 18 插入p.Glu709_Thr710delinsAsp突变的非小细胞肺癌（NSCLC），在肿瘤进展后使用阿美替尼。阿法替尼的无进展生存期为 23 个月，几乎是我们报告病例的两倍。然而，本报告中的患者具有不同的人口统计学和临床特征，包括人种和不同的肿瘤分期。此前，奥希替尼和阿法替尼均已在针对罕见 EGFR 突变的临床试验中显示出疗效。在LUX Lung试验中，接受阿法替尼治疗的患者显示出高达 70% 的总体缓解率（ORR），而在UNICORN研究中接受奥希替尼治疗的患者显示出 60% 的ORR。但纳入的患者均未携带EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp插入突变，因此尚不清楚哪种TKI可为该特定突变提供最大的治疗获益。鉴于NSCLC通常会转移至脑部，因此研究人员采用奥希替尼代替阿法替尼，因为奥希替尼具有卓越的颅内活性。这一选择还考虑了不良反应。
此外，能否使用免疫疗法作为该患者的一线治疗同样存在争议。由于鉴别出的EGFR突变临床意义不明确，研究人员决定不将免疫疗法作为一线治疗。此外，胸腔积液中的肿瘤细胞不表达PD-L1同样影响了研究人员的决定。但这些胸腔积液中的肿瘤细胞与原发性非小细胞肺癌肺肿瘤的相似程度同样存在争议。尽管存在如上这些问题，但考虑到患者有 40 包年的吸烟史，在这种情况下提前应用免疫治疗是合理的。另一个讨论点是奥希替尼治疗失败后的再诱导治疗方案——应用由卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗和阿替利珠单抗组成的 IMPOWER150方案也是一种可行的治疗选择。总之，针对这种特定突变的最佳治疗方法尚未确定，可能还取决于个体患者的特征。
据本文作者所知，这是首个奥希替尼成功治疗EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp插入突变的案例。本病例报告有助于了解这种罕见突变，研究人员表示奥希替尼可作为一种可选的治疗选择。
参考文献：
Cekay M, Arndt PF, Dumitrascu R, Savai R, Braeuninger A, Gattenloehner S, Steiner D, Roller F, Tello K, Hattar K, Seeger W, Sibelius U, Grimminger F, Eul B. Case Report: Durable therapy response to Osimertinib in rare EGFR Exon 18 mutated NSCLC. Front Oncol. 2023 Aug 16;13:1182391. doi: 10.3389/fonc.2023.1182391. PMID: 37655099; PMCID: PMC10466799.