导读
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本期《TOP特约评论》，我们邀请到了青岛市妇女儿童医院 赵建慧医生及郑州大学第一附属医院 禚志红医生针对一篇探讨Lennox-Gastaut综合征诊疗进展的文章进行点评。
TOP特约评论员
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Lennox-Gastaut综合征是一种严重的儿童癫痫综合征，致死率高。它有哪些特征？其诊断及治疗方案进展如何？
Lennox-Gastaut综合征是什么
50多年前，Gastaut等人总结了一种表现为“儿童癫痫性脑病伴弥漫性慢棘-慢波发放”的临床综合征，称为Lennox-Gastaut综合征（LGS）。国际抗癫痫联盟（ILAE）将其归类为儿童起病的临床电生理综合征及癫痫性脑病，其特点包括：
多种顽固性癫痫发作类型，主要是强直性、失张力和非典型性癫痫发作；
认知和行为异常；
脑电图（EEG）表现为快活动和慢的（<2.5 Hz）广泛性棘波放电。
图1 Lennox-Gastaut综合征的脑电图结果。
（A）广泛性或弥漫性棘慢复合波；（B）广泛性阵发性快活动；（C）偏侧优势的痫样放电提示局灶性病变；（D）全面性强直癫痫发作可能由背景异常引起。
每10万活产婴儿中约有2.8名LGS综合征患者（约占儿童癫痫的4%-10%）。其常见于1-7岁儿童，男性发病率较女性高5倍。致病因素多样，包括结构性（缺血缺氧性脑病、脑膜脑炎、神经皮肤综合征、脑畸形等，约占70%-80%）、其他包括遗传（ALG13和GABRB3新生突变）或未知因素。多达60%的儿童在起病前会出现婴儿痉挛，尤其是West综合征。
LGS预后较差，只有不到10%的患者能像成年人一样发作得到控制。其预后不良的预测因素包括West 综合征、早期发病、症状性病因、影像学异常、频繁发作、癫痫持续状态、局灶性/多灶性脑电图异常等，且具有较多癫痫猝死（SUDEP）的危险因素，早期死亡率约为15%。多数患者合并孤独症、智力障碍等问题，对患者生活质量造成严重影响。
诊疗流程
图2 LGS的诊疗流程
目前治疗现状及挑战
药物治疗
90%以上的LGS患者为耐药性癫痫。通过合理用药兼顾癫痫发作控制与副作用之间的平衡仍具有一定的挑战性。目前美国食品和药物管理局（FDA）批准的六种治疗LGS的抗癫痫药物包括托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、卢非酰胺、氯巴占和氯硝西泮。大麻二酚是目前的研究热点，被认为有助于控制发作，但缺乏获批的制剂。
根据专家意见，托吡酯、丙戊酸和拉莫三嗪是一线治疗药物。但丙戊酸目前缺乏I级或II级证据支持，且会引起肝毒性和血小板减少，尤其是用于联合治疗时风险会增加。而新型抗癫痫药物托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、左乙拉西坦具有更好的耐受性，常用于LGS患者的治疗。一项纳入98例LGS患者的I级试验表明，使用托吡酯主要癫痫发作降低50%以上的患者更多（托吡酯组33% vs.安慰剂组8%），且托吡酯能够降低跌倒发作（托吡酯组降低14% vs.安慰剂组增加5%）。尽管治疗过程不良反应较为常见，但并未导致停药。
饮食疗法
饮食疗法，包括经典的生酮饮食及其衍变方法，能够有效治疗多种癫痫综合征。其作用机制尚未完全明确，可能是通过减少碳水化合物、激活钾通道、抑制哺乳动物雷帕霉素（MTOR）途径和抑制谷氨酸能等途径降低神经元兴奋性。由于限制患者的饮食习惯较为困难，因此，这种治疗方法的临床使用有限。
手术治疗
对于药物难治性癫痫，外科手术是长期控制癫痫发作最有效的治疗策略。迷走神经刺激（VNS）是一种无开颅手术风险的微创、可逆手术，尽管其作用机制尚不明确，但在治疗癫痫方面的良好疗效已得到证实。其副作用包括声音嘶哑、咳嗽、喉部刺痛和嗓音改变（不到4%的患者）。
胼胝体切开术（CC）通过开颅手术切断大脑半球之间的主要白质束，使之成为一种更具侵入性的手术选择。接受CC治疗并发症更为常见，发生率约为8%，包括围术期并发症，如梗死或脑膜炎或一过性神经功能缺损（运动障碍、缄默、偏瘫等）。
小结
目前，LGS的治疗仍然是一个挑战，尚无治疗选择比较数据。高质量循证证据显示，托吡酯、氯巴占和卢非酰胺为首选一线治疗药物；饮食疗法和手术治疗在一定程度上也可以缓解疾病；新型疗法如大麻二酚正在研究中。未来，迫切需要进一步的直接比较数据，来指导LGS患者的治疗选择。
医脉通编译自：Adam O , Yu-Tze N . Treatment-resistant Lennox-Gastaut syndrome: therapeutic trends, challenges and future directions. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2017, Volume 13:1131-1140.
TOP特约评论
LGS归类为儿童起病的临床电生理综合征及癫痫性脑病，其临床表现为难治性癫痫发作（多种发作形式，患者都有强直发作）、脑电图特征性异常（快活动和慢的棘慢波）及认知行为异常。
LGS治疗的一线用药包括托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪等，其他有效药物包括氯巴占、非氨酯、左乙拉西坦等。治疗选择还包括生酮饮食、手术治疗。新型疗法如大麻二酚正研究中。LGS预后不良，80%-90%发作难以控制，几乎都存在认知和行为障碍。
专家简介
赵建慧，青岛市妇女儿童医院副主任医师、神经病学硕士。担任山东省康复医学会听力与言语专科分会委员、山东省抗癫痫学会理事、青岛市抗癫痫学会委员。擅长儿童癫痫、脑瘫、智力障碍、语言障碍、发育迟缓的系统诊治，发表核心期刊论文10篇，SCI收录论文1篇，参编人卫版专著1部，高等教育国家级规划教材1部。
Lennox-Gastaut综合征是一种严重的癫痫综合征，约占儿童癫痫的4%-10%，男孩多见。发作类型多样，脑电图可表现为快活动和广泛的棘慢波发放。
治疗困难，多为耐药性癫痫，目前美国FDA批准的六种治疗LGS的抗癫痫药物包括托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、卢非酰胺、氯巴占和氯硝西泮。新型抗癫痫药物托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、左乙拉西坦具有更好的耐受性。
一项纳入98例LGS患者的I级试验表明，使用托吡酯主要癫痫发作降低50%以上的患者更多（托吡酯组33% vs.安慰剂组8%），且托吡酯能够降低跌倒发作（托吡酯组降低14% vs.安慰剂组增加5%）。其他治疗方案可以考虑生酮饮食和外科手术。
专家简介
禚志红，郑州大学第一附属医院儿童医院小儿神经科副主任医师、博士、硕士生导师，省知名专家，哈佛大学/波士顿儿童医院访问学者。担任中国抗癫痫协会青年委员、中华医学会儿科学分会脑科学委员会委员、中华医学会儿科学分会神经学组青年委员、中华医学会儿科学分会罕见病委员、河南省抗癫痫协会理事、河南省卒中学会儿童卒中分会副主任委员、河南省残疾人康复协会孤独症康复专业副主任委员、河南省康复学会儿童康复分会心理行为发育学组副组长、中华医学会河南省分会小儿神经学组秘书。主持参与课题多项，发表文章40余篇，以第一作者SCI收录4篇。
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