卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢肿瘤由几种组织病理学实体组成，其中上皮性卵巢癌占恶性卵巢肿瘤的大多数（约90%）。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2～3年内复发，总的5年生存率为40%-50%，中、晚期的生存率约30%。
2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物。BRCA基因突变包括胚系BRCA（gBRCA）突变和体细胞BRCA（sBRCA）突变，从肿瘤组织检测的BRCA突变用组织细胞BRCA（tBRCA）突变描述。胚系突变来源于生殖细胞（卵子/精子），在受精过程中被遗传给后代，遗传（胚系）BRCA基因突变在家族性乳腺癌中占多数，通常身体上所有细胞都携带该突变，有50%的概率会传递给下一代。体细胞突变发生在除生殖细胞以外的机体细胞中，体细胞中的BRCA突变发生在肿瘤细胞的BRCA基因上。体细胞突变不会遗传给后代。BRCA1/2基因检测有助于评估卵巢癌的发病风险，并可协助制定精准诊疗方案（PARP抑制剂、铂类化疗），此外，BRCA胚系基因检测可评估卵巢癌遗传风险。国内外多采用二代测序（NGS）检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。
本文依据最新版NCCN卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌，以下简称NCCN卵巢癌）指南2023.V1版，简单介绍了卵巢癌检出BRCA1/2基因检测的临床价值。
卵巢癌维持治疗
一、BRCA1/2突变（胚系或体系）卵巢癌的维持治疗
1、初治期间未联合贝伐珠单抗的Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌者：
BRCA1/2突变（胚系或体系）患者若达到CR/PR（完全/部分缓解），可选择奥拉帕利（1类）、尼拉帕利（1类）或者卢卡帕利进行治疗，如果仅是Ⅱ期疾病也可考虑观察。
与NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
新增卢卡帕利作为BRCA1/2突变（胚系或体系）、BRCA1/2野生型或未知患者的治疗选择。
2、初治期间联合贝伐珠单抗的Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌者：
BRCA1/2突变（胚系或体系）患者若达到CR/PR（完全/部分缓解），可选择贝伐珠单抗联合奥拉帕利（1类）、单药奥拉帕利、尼拉帕利或者卢卡帕利进行治疗。
与NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
- 新增卢卡帕利作为BRCA1/2突变（胚系或体系）患者的治疗选择。
- 脚注y的修订：存在体系或胚系BRCA1/2突变的患者，若初始治疗中联合了贝伐珠单抗，维持治疗单独应用PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利或卢卡帕利）数据有限。然而，基于其他亚组应用PARPi维持治疗显著的获益程度，可以考虑应用单药PARPi进行维持治疗。
二、BRCA1/2突变（胚系或体系）铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗
卵巢癌患者复发后经治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗中，若之前没有使用PARPi，可选择PARPi（BRCA突变患者为1类推荐，详情见下方脚注II解释）。
复发后经治疗达到完全缓解或部分缓解后的PARPi的维持治疗中关于脚注II的解释：PARPi选择包括尼拉帕利、奥拉帕利或卢卡帕利。可用于已完成二线或二线以上的含铂化疗的铂敏感复发的患者。无论BRCA状态如何，都可以使用奥拉帕利（但对于BRCA突变的患者是首选）。尼拉帕利仅限于那些致病或疑似致病胚系BRCA突变的患者。卢卡帕利仅限于那些致病或疑似致病BRCA突变的患者。当使用PARPi维持治疗超过24个月时，应当谨慎。对于既往接受过PARPi或贝伐珠单抗复发治疗的患者中使用PARPi维持的数据有限。目前不推荐贝伐珠单抗/PARPi联合在复发治疗后进行维持治疗。
与NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
将卢卡帕利变更为仅限于那些致病或疑似致病BRCA突变的患者（之前是无论BRCA突变状态如何）。
三、PARP抑制剂维持治疗的选择原则
1、初治后：
- 某些新诊断的II-IV期疾病（高级别浆液性癌，2/3级子宫内膜样病变，或BRCA1/2突变的透明细胞癌或癌肉瘤）患者，如果在手术和铂类一线治疗后达到CR或PR，可能受益于PARPi维持治疗。
- 在II期疾病患者和LCOC（较不常见的卵巢癌）患者中初治后使用维持性PARPi的数据有限。
2、复发治疗后：
如果在铂基复发治疗后处于CR或PR并且之前没有使用PARPi治疗，某些复发性疾病的患者可能受益于复发治疗后的PARPi维持治疗。
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- 尼拉帕利单药用于复发后维持治疗剂量：300mg口服每日一次（或基线体重为<77kg和/或血小板计数为<150,000/mm3的患者，初始剂量为200mg每日一次；在2-3个月后，在没有血液学毒性的情况下，可考虑加量至300mg每日一次）。
- 增加了卢卡帕利单药维持治疗方案：用于初始化疗后的维持治疗；给药剂量：600mg，口服，每日2次；持续时间：直到疾病进展或不可耐受的毒性反应或达到24个月。
卵巢癌系统治疗
一、用于铂敏感性疾病复发治疗的推荐PARP抑制剂
1、尼拉帕利/贝伐珠单抗（2B类）。
2、尼拉帕利（3类）：接受过三种或三种以上化疗方案治疗的患者，其癌症与HRD相关，HRD定义为：1)有害或疑似有害BRCA突变；2)基因组不稳定且最后一次铂基化疗反应后病情进展＞6个月。
3、奥拉帕利（3类）：已接受两种或两种以上化疗、携带有害胚系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。
4、培唑帕尼（2B类）。
5、卢卡帕利（3类）：已接受两种或两种以上化疗、携带有害胚系和/或体细胞BRCA突变的晚期卵巢癌患者。
与NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
- 其他推荐方案：靶向药物治疗中尼拉帕利/贝伐珠单抗方案从2A类转变为2B类证据。
- 在某些情况下有用：靶向治疗新增了赛普替尼（用于RET基因融合阳性肿瘤）。
二、用于铂耐药性疾病复发治疗的推荐PARP抑制剂
1、尼拉帕利（3类）：接受过三种或三种以上化疗方案治疗的患者，其癌症与HRD相关，HRD定义为：1)有害或疑似有害BRCA突变；2)基因组不稳定且最后一次铂基化疗反应后病情进展＞6个月。
2、奥拉帕利（3类）：已接受两种或两种以上化疗、携带有害胚系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。
3、培唑帕尼（2B类）。
4、卢卡帕利（3类）：已接受两种或两种以上化疗、携带有害胚系和/或体细胞BRCA突变的晚期卵巢癌患者。
与NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
1、首选方案：
靶向治疗新增：Mirvetuximab soravtansine-gynx（用于FRα表达的肿瘤）。
2、其他推荐方案：
细胞毒性治疗新增：增加了以卡铂为基础的方案（单药或联合）：卡铂、卡铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇（周疗）、卡铂/吉西他滨±贝伐珠单抗、卡铂/脂质体阿霉素±贝伐珠单抗、卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗；吉西他滨/顺铂；伊沙匹隆/贝伐珠单抗（2B类证据）。
3、在某些情况下有用：
- 卡铂为基础的方案新增：卡铂/紫杉醇（适用于>70岁）；卡铂/紫杉醇（白蛋白结合型）（对紫杉烷类过敏者）。
- 靶向药物新增：Mirvetuximab soravtansine-gynx /贝伐珠单抗（用于FRα表达的肿瘤）。
此外，NCCN卵巢癌指南2023.V1版推荐：
1、在前期治疗中，体系检测的选择应至少能充分识别可以告知使用已被证明在这种背景下有益干预措施的分子变异，包括 BRCA1/2、杂合性丢失（LOH）、或不存在胚系BRCA突变的同源重组缺陷（HRD）状态。
2、在复发治疗中，建议肿瘤分子学分析至少包括能够识别从靶向治疗中潜在获益（肿瘤特异性或与肿瘤类型无关[tumor-agnostic]的获益）的分子变异，包括但不限于BRCA1/2、HRD状态、微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）、肿瘤突变负荷（TMB）、BRAF、FRα、RET、和NTRK（如果先前的检测不包括这些生物标志物）。更全面的检测在获批治疗选择有限的组织学不常见的肿瘤中可能特别重要。建议用最近的肿瘤组织进行此类检测。
3、当基于组织的分析在临床上不可行时，可以对循环肿瘤DNA（ctDNA或液体活检）进行分子分析。
小贴士：卵巢癌遗传风险因素
遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）综合征（主要是家族史中有两个或两个以上一级亲属患有卵巢癌，且具有遗传倾向，主要是由BRCA1或BRCA2突变引起）和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）综合征（受Lynch综合征影响的家族史）与卵巢癌风险增加有关，特别是早发性疾病。除了BRCA1/2和与Lynch综合征相关基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的突变外，多种其他基因的胚系突变与卵巢癌风险增加有关（如ATM、BRIP1、NBN、PALB2、STK11、RAD51C、RAD51D）。在卵巢癌患者中，携带BRCA1/2突变的约为15%（范围：7%-21%）。基于大panels检测的研究发现，3%-8%的卵巢癌患者携带已知与卵巢癌易感性相关的基因突变（不包括BRCA1/2基因突变）。
在携带BRCA1或BRCA2突变的高危人群中，降低风险的双侧输卵管-卵巢切除术（BSO）与降低乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的发病风险相关。前瞻性研究表明，在因BRCA1或BRCA2突变而处于高风险的患者中，在接受降低风险的输卵管-卵巢切除术（RRSO）的患者中发现隐匿性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，使他们能够在更早的和可能更容易治疗的阶段被诊断出来。
参考文献：
NCCN Guidelines Version 1.2023