在《火影忍者》中，第四次忍界大战可以说是最宏大的一个篇章，在这个篇章中，五大忍村联合铁之国等小国一同对抗宇智波带土、药师兜等人。而在这场大战中，两边的人数一开始是非常悬殊的，直到药师兜使用了秽土转生，转生出很多强大的已逝忍者。
在药师兜转生的人之中，有晓组织的数位成员，也有像山椒鱼半藏，二代水影，二代土影，三代雷影等忍界巅峰人物。而在这些人之中，有一个人可以说是靠着一己之力改编了整个大战的局势，可以说他是药师兜最不该转生的人，他就是宇智波鼬。
当时，宇智波鼬和晓组织的首领长门一起被转生，两人一起行动，不过他们在路上遇到了鸣人和奇拉比，之后双方立马就动起手来。在双方的战斗过程中，当初宇智波鼬放在鸣人体内的幻术别天神被触发，宇智波鼬因此摆脱了药师兜对他的控制。
没有了药师兜的控制之后，宇智波鼬帮助鸣人和奇拉比成功封印了长门。如果不是宇智波鼬摆脱控制，鸣人奇拉比对上他和长门，基本上没有太大胜算。要知道转生之后的长门实力可是非常强的，更别提旁边还有一个鼬了，而且最终还是鼬发现了长门的弱点才封印了他。
在帮助鸣人封印长门之后，宇智波鼬又联手宇智波佐助成功击败了药师兜，解除了秽土转生这术，忍者联军才得以有喘息的机会。而且这次击败药师兜，不但解除了秽土转生，还让药师兜找回了自我，这点才第四次忍界大战的转折点。
找回自我的药师兜之后干了一件对第四次忍界大战影响非常大的事，那就是他把重伤的佐助给抢救了过来。而且他还把自己已经研究得非常透彻的柱间细胞移植到了佐助身上，佐助也因此才开启了轮回眼。如果药师兜没有把佐助抢救过来，那么也就没有后面的第七班封印大筒木辉夜，第四次忍界大战也不会取得胜利。
从这里可以看出，在第四次忍界大战中药师兜转生的众多忍者中，宇智波鼬是最关键的那一位，可以说他的出现所造成的蝴蝶效应挽救了忍者联军，并且让忍者联军最终取得了战争的胜利。
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