恶性腹膜间皮瘤（MPeM）是一种预后不良的恶性肿瘤，临床病理与恶性胸膜间皮瘤（MPM）不同。与MPM相比，MPeM与石棉暴露相关性较弱，更易发生于女性，年龄更小，且治疗方法也相对不太明确。MPeM具有独特的生物学和基因组组成。CDKN2A/B变异在MPeM中罕见，而BAP1、NF2、TP53、SETD2和LATS2变异则常见。该研究显示，与BAP1野生型和表达未缺失MPeM患者相比，BAP1变异或表达缺失MPeM患者的生存期较短（43.8 vs 117.3个月，p=0.04）。研究结果阐明了MPeM和MPM分子变异的异同，并为MPeM患者的潜在生物标志物和治疗策略提供了见解。
背景介绍
之前已有相关的研究报道了MPM的复杂分子变异，包括BAP1、NF2、CDKN2A/B、TP53和SETD2。而通过大规模多基因panel检测MPeM基因组变异谱的数据相对缺乏。到目前为止，MPeM的分子特征还局限于案例或较大研究的亚群，这些研究显示存在BAP1突变和罕见的ALK重排。尽管不常见，但伴有CDKN2A变异的MPeM可能与较差的临床结果相关。
大多数临床试验都排除了非胸膜疾病，包括CheckMate-743在内，该试验给予MPM患者一线免疫疗法。因此，MPeM治疗进展相对停滞。更好地了解分子特征是一项尚未满足的需求，也是该病治疗进展的关键。为此，研究者报告了前瞻性纳入MPeM队列的分子特征和临床病理特征。
研究结果
患者特征和基因组学：
在研究期间，75例MPeM患者中有50例（45例上皮样，5例非上皮样）进行了NGS检测，并进行了进一步分析。56%(28/50)为女性，28%(14/50)在病程中有腹腔外转移，大多数患者接受了减容术(80%；40/50)和输液治疗(88%；44/50)(表1)。
表1
分子检测中最常见的变异(图1)为BAP1(60%)，NF2(24%)，SETD2 (22%)，TP53(16%)，与报道的MPM数据相似。而CDKN2A/B变异，与在MPM患者中相比，在MPeM队列中变异频率较低(p<0.0001)。TRAF7是在高分化乳头状间皮瘤中发现的典型变异基因，但在任何MPeM患者中未观察到。中位TMB为1.8 mut/Mb（范围：0.0-14.9mut/Mb），1例患者TMB至少为10 mut/Mb。在50例MPeM患者中，38例有可用于等位基因特异性拷贝数分析的肿瘤标本。在3例(8%)患者中观察到基因组近单倍体化(GNH)，且均携带野生型BAP1和NF2突变。这3个病例中有2个存在TP53和SETDB1突变。在接受胚系检测的30名患者中，10%(n=3)的患者有致病性变异：POT1 I78T、MUYH R109Y和BAP1 E402*。
图1
备注：GNH，基因组近单倍体化，定义为大于80%的全基因组杂合性缺失和阳性标本进一步靶向分析SETDB1变异。
蛋白表达：
当有组织时进行免疫组化（IHC）检测。间皮素的阳性率为93%(37/40)，WT1的阳性率为96%(46/48)，VISTA的阳性率为89%(34/38)。PD-L1分级如下：47%(18 /38)为1%-49%，3%(1/38)≥50%，50%(19/38)为阴性。IHC检测显示BAP1缺失的标本占76%(29/38)，NGS检测BAP1变异的标本占96%(22/23)。1例样本IHC检测显示BAP1表达未缺失，但NGS检测显示BAP1 Y671*突变。14例肿瘤标本中有5例(36%)NGS检测显示BAP1为野生型，但免疫组化分析显示BAP1表达缺失。在这5个病例中，有4个病例的BAP1缺失低于确定的拷贝数变化阈值，这可能与低肿瘤纯度的混合物有关。
生存期分析：
与非上皮样MPeM患者（n=5；中值=23.8个月）相比，尽管没有统计学意义（p=0.18），但上皮样MPeM患者的OS在数值上显著延长（n=45；中值=58.0个月）。类似地，野生型CDKN2A/B患者的OS（n=46；中值=58.0个月）也显著长于CDKN2A/B突变患者（n=4；中值=20.1个月；p=0.14）。TP53突变患者与野生型患者的OS相差不大（62.2 vs 50.4个月，p=0.42）。
BAP1变异患者（NGS检测突变或缺失或IHC检测表达缺失；N=37）的OS明显短于BAP1野生型和表达未缺失的患者（n=13；43.8 vs 117.3个月，p=0.04，风险比=0.31，95%置信区间：0.13-0.76）。当仅评估上皮样亚型时，其趋势不显著（n=34 vs 11, 58.0 vs 138.5个月, p=0.15，风险比=0.36，95%置信区：0.12-1.03）(图2A和B)。有2例患者的OS出乎意料（>9年），经证实为弥漫性间皮瘤，有明确的浸润。BAP1变异或表达缺失与BAP1野生型或表达未缺失MPeM患者在年龄、性别或组织学亚型上没有显著差异。
图2
讨论
尽管一些研究评估了间皮瘤的基因组图谱，但倾向于将MPM和MPeM合并在一起，因为MPeM较为罕见性。研究者分析了MPeM的分子谱，发现了以下几点：BAP1野生型或表达未缺失患者的预后改善, 免疫组化检测BAP1作为NGS检测补充的重要性，以及罕见的GNH（基因组近单倍体化）和胚系致病变异。
在该MPeM队列中，存在BAP1(60%)、NF2(24%)、SETD2(22%)和TP53(16%)变异，而CDKN2A/B变异(8%)低于MPM中之前报告的(27%-42%)。尽管CDKN2A/B和TP53变异患者的OS更短，与之前的报道一致，但由于发生基因变异的数量少，没有达到显著统计学意义。
BAP1状态对临床结果的影响在之前的MPM和MPeM研究中存在差异，后者的数据相对较少。当评估所有患者时，研究者发现，与BAP1变异型或表达缺失患者相比，BAP1野生型或表达未缺失患者的生存期有显著改善。然而，当仅评估上皮样MPeM患者时，这种趋势变得不显著。这些发现与Leblay等人之前的研究结果相反，他们指出BAP1野生型或表达未缺失患者的OS更差。这种差异可能是因为以下几个因素：1、该研究分析纳入了更现代的队列和更新的治疗策略；2、研究者从诊断开始定义OS，而不是从手术日期开始；3、该研究纳入了更多BAP1变异或表达缺失的患者。此外，我们结合了评估BAP1状态的所有方法（拷贝数变异、突变和免疫组化）。当Leblay等人综合这三个因素时，他们没有发现显著的OS差异。将BAP1作为预后的生物标志物，以及治疗前和治疗后样本的克隆异质性对系统治疗的潜在影响，都是值得考虑的。
共有8%的MPeM患者有GNH（基因组近单倍体化），这使5号和7号染色体得以保留。GNH与MPM中SETDB1的失活变异有关，SETDB1与组蛋白甲基化和基因沉默有关。在3例具有GNH的MPeM病例中，有2例表现为SETDB1功能丧失变异。此外，类似于MPM，3例GNH MPeM均为BAP1野生型和NF2突变，3例中有2例为TP53突变。这些发现突出了MPeM和MPM均有独特的GNH基因谱。
在10%的MPeM患者中发现致病性胚系基因变异。一名患者携带与间皮瘤相关的胚系BAP1突变。另外两名患者携带的胚系基因变异（POT1，MUTYH）与间皮瘤的相关性较弱。MPeM患者的胚系基因变异率与MPM相似，MPeM患者应考虑进行常规胚系基因检测。
免疫组化结果显示，半数MPeM患者的PD-L1呈阴性，大部分患者表现为BAP1表达缺失，间皮素、WT1和VISTA的表达类似于以前的报告。
由于非上皮样病例的数量有限，与上皮样组织比较基因组和免疫组化结果不能可靠地进行。未来进行组织学亚型间潜在差异的研究是有必要的。正如预期的那样，通过NGS检测的BAP1突变与通过免疫组化检测的BAP1表达缺失有很好的相关性。更重要的是，36%的患者NGS检测结果为BAP1野生型，但这些患者经IHC检测复查显示为BAP1表达缺失，高于MPM相关研究中提到的。几个BAP1野生型和IHC表达缺失的病例样本均为肿瘤含量较低，强调了通过免疫组化评估BAP1状态作为NGS补充作用的重要性，特别是在肿瘤含量较低的情况下。这些发现强调了常规和严格的IHC评估MPeM的重要性，这符合MPM的标准实践，因为研究者正努力开发这两种疾病未来治疗的预后和预测生物标志物。
总之，研究者分析了MPeM的分子谱，发现了以下几点：BAP1野生型或表达未缺失患者的预后改善, 免疫组化检测BAP1作为NGS检测补充的重要性，以及罕见的GNH（基因组近单倍体化）和胚系致病变异。该研究结果阐明了MPeM和MPM分子变异的异同，并为MPeM患者的潜在生物标志物和治疗策略提供了见解。
参考文献：
OffinM, Yang SR, Egger J, Jayakumaran G, Spencer RS, Lopardo J, Nash GM, Cercek A,Travis WD, Kris MG, Ladanyi M, Sauter JL, Zauderer MG. MolecularCharacterization of Peritoneal Mesotheliomas. J Thorac Oncol. 2022Mar;17(3):455-460. doi: 10.1016/j.jtho.2021.09.012. Epub 2021 Oct 11. PMID:34648949; PMCID: PMC8882128.