胶质肉瘤中潜在可用药基因变异：

研究者通过OncoKB分类系统对检测到的基因组变异进行了划分：1级：FDA认可的生物标志物，可预测FDA批准的药物对特定适应症的反应；2级：肿瘤学专家小组推荐的标准生物标志物，可预测FDA批准药物对特定适应症的反应；3级：临床证据支持生物标志物可预测研究药物对特定适应症或FDA批准的另一种适应症的反应；4级：生物学证据支持生物标志物可预测药物的反应。

在胶质肉瘤的19个常见变异基因中，有5个（BRAF、EGFR、CDKN2A、NF1和PTEN）在OncoKB数据库中被认为是潜在的可用药基因(表2)。其中，BRAF在一些非中枢神经系统肿瘤中为1级变异，但值得注意的是，FDA批准的适应症不包括胶质肉瘤。FDA批准的药物针对的是BRAF V600E突变，该突变在本研究队列中有2个（共4个BRAF变异），占比7%（n=2/30）。另外4个可用药变异基因（EGFR、CDKN2A、NF1和PTEN）在实体肿瘤中被划分为4级。

表2

胶质肉瘤与胶质母细胞瘤和软组织肉瘤的基因变异比较：

为了帮助描述胶质肉瘤与其他肿瘤相比的独特和共同特征，研究者接下来分析了GENIE数据库中的GBM（n=1449）和软组织肉瘤（n=1042）样本，超过5%的样本检测到基因变异。在GBM中发现34个常见基因变异，在软组织肉瘤中发现14个常见基因变异。胶质肉瘤与GBM单独共有4个基因变异，没有与软组织肉瘤单独共有的基因变异，胶质肉瘤中有9个常见基因变异是其特有的（阈值为5%）(图2)。

图2

当比较这些基因的变异频率时，EGFR、TP53、SUZ12和CREBBP在胶质肉瘤和GBM之间具有显著性差异（Fisher’s Test，p<0.05），但经多重假设检验修正后，差异均不显著(图3)。TP53、TERT启动子、PTEN等多个基因的变异频率在胶质肉瘤和软组织肉瘤之间有显著性差异（Fisher’s Test, p<0.05;FDR校正，q<0.01）。

图3

讨论

尽管WHO的分类将胶质肉瘤归为胶质母细胞瘤的一种亚型，但两者之间截然不同的基因变异图谱可能表明在临床试验中将胶质肉瘤和胶质母细胞瘤患者归为一组的常规做法可能不合适。基于本研究的发现和文献中关于胶质肉瘤和胶质母细胞瘤之间存在显著基因组差异，有必要将胶质肉瘤和胶质母细胞瘤对治疗的反应进行分层，以便更好地了解基于肿瘤类型的临床反应。此外，本研究结果表明，胶质肉瘤和软组织肉瘤之间没有特异性基因变异，这表明这两种肿瘤之间的联系可能退化。本文报道的软组织肉瘤与胶质肉瘤之间缺乏基因变异重叠，在今后的研究和分类中应予以考虑。

BRAF突变：

在本研究中，研究者观察到BRAF在10%的胶质肉瘤中发生变异，而在胶质母细胞瘤中只有3%。特别是BRAF V600E是许多癌症的1级OncoKB靶点。尽管证据有限，但一项针对两名诊断为GBM的BRAF V600E突变患者的病例研究表明，在使用双BRAF-MEK抑制剂治疗后，肿瘤消退和控制，尽管出现了治疗耐药性，但生存期分别控制在7个月和7.5个月。另一例BRAF V600E突变的儿童GBM患者在接受BRAF抑制剂治疗6个月后表现出完全的临床回归。其他研究表明，靶向BRAF V600E突变在各种胶质瘤中都有很好的疗效。因此，靶向BRAF突变也可能是胶质肉瘤的一种治疗途径。

EGFR变异：

研究者发现12%的胶质肉瘤样本中检测到EGFR变异。其他对胶质肉瘤的基因组分析发现，在一项对22个样本的研究中，4%的样本EGFR扩增，而在另一项对18个样本的研究中，74%的样本EGFR增加，其中一个样本为EGFR扩增。EGFR被认为是GBM的关键致癌驱动因子，在35-45%的IDH野生型胶质母细胞瘤中扩增。对GBM的EGFR靶向疗法的研究一直多样化，包括抗EGFR抗体纳米颗粒、抗EGFRvIII CAR-T疗法、抗体药物偶联物（如depatuxizumab mafodotin）以及研究靶向EGFR的单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼和拉帕替尼的临床试验。根据OncoKB，拉帕替尼对神经胶质瘤的适应症为4级，这代表了靶向治疗可能成功的生物学证据。据研究者所知，在胶质肉瘤中，还没有EGFR靶向药物的独立试验发表。在一项全面的胶质肉瘤全基因组拷贝数分析中，研究发现EGFR扩增并不常见。由于基因变异的频率低，靶向EGFR疗法不太可能成为胶质肉瘤的重要治疗选择。

TP53突变：

一项研究发现，胶质肉瘤中TP53突变与较差的预后、治疗耐药性和肉瘤细胞群上皮到间质转化相关，使其成为预后分类的前瞻性标志物。在这项胶质肉瘤的分析中，其他高频率突变包括TERT启动子、CDK2NB、RB1和STAG2。

PTEN、NF1和CDKN2A变异：

在本研究的分析中发现的其他一些基因显示了潜在的研究机会，包括PTEN、NF1和CDKN2A，它们通常属于Ras/PI3K/AKT通路。总的来说，尽管这些基因作为预后或肿瘤特异性治疗的标志物，为进一步研究提供了途径，但这些基因的临床和预后相关性仍不清楚。

在本研究中，PTEN在胶质肉瘤样本中的变异频率为67%。PTEN变异先前已在TCGA数据中的26%的高级别神经胶质瘤中检测到，并在45%(9/20)的先前研究的胶质肉瘤中发现。正如在PTEN缺陷晚期实体瘤的细胞系组和患者的早期临床试验中所研究的那样，已发现通过缺失、突变或下调导致PTEN功能丧失可能增加对PI3Kβ小分子抑制剂（如AZD8186和GSK2636771）的敏感性。

研究者进一步观察到41%的胶质肉瘤中NF1变异是通过致病突变和拷贝数丢失引起的。NF1功能缺失增强RAS活性，诱导RAS/RAF/MEK/ERK通路激活。单药MEK抑制剂（PD0325901和AZD6244）已被证明对依赖RAF/MEK/ERK信号通路的NF1缺陷GBM细胞亚群有效。

研究者发现CDKN2A在胶质肉瘤样本中的变异频率为31%，具体表现为拷贝数丢失和失活突变。CDNK2A缺失在GBM中很常见（35-60%），并且在分子和组织学上被定义为IDH野生型的GBM中与较差的总体和无进展生存期独立相关。在一项胶质肉瘤的小型研究中，18个胶质肉瘤标本中有14个检测到CDKN2A纯合性缺失。考虑到CDKN2A在GBM中作为不良预后标志物的重要性，进一步研究CDKN2A缺失在胶质肉瘤中的意义是有必要的。

该研究结果表明，胶质肉瘤和胶质母细胞瘤之间存在显著的区别，并阐明了对这种独特的肿瘤类型进行基因组和组织学分析以进行预后和治疗的潜力。组织学上，胶质肉瘤表现出肿瘤内的异质性，特别是胶质细胞样和间充质/肉瘤样细胞群的双相组成。一些研究表明，这些群体可能是单克隆起源，鉴于早期已知的神经胶质突变（包括p53）的表达相似。在小病例系列研究中，与主要的神经胶质成分相比，更大比例的肉瘤成分也与生存益处相关（71周vs 63周）。正如在其他胶质瘤中所发现的，胶质肉瘤中这些不同的细胞亚群之间的肿瘤内异质性预示着对单一靶向治疗可能产生耐药性。这为进一步研究肿瘤潜在的异质性组成提供了另一个机会。

随着对胶质肉瘤独特基因变异图谱的逐渐了解，研究者将重点开发胶质肉瘤的特异性治疗方法。根据OncoKB，在胶质肉瘤中发现的最常见的基因变异，包括BRAF、EGFR、PTEN、NF1和CDKN2A，是潜在的靶向基因。

虽然胶质肉瘤被WHO归类为胶质母细胞瘤的一种亚型，并且在临床试验中经常与胶质母细胞瘤归类，但这项研究表明，胶质肉瘤具有不同于胶质母细胞瘤和软组织肉瘤的基因变异图谱。这些差异可能会影响肿瘤分类并指导针对这种侵袭性肿瘤的靶向治疗。

参考文献：

ZakiMM, Mashouf LA, Woodward E, Langat P, Gupta S, Dunn IF, Wen PY, Nahed BV, BiWL. Genomic landscape of gliosarcoma: distinguishing features and targetablealterations. Sci Rep. 2021 Sep 9;11(1):18009. doi: 10.1038/s41598-021-97454-6.PMID: 34504233; PMCID: PMC8429571.