1例患者表现为呕吐和步态障碍。检查发现小脑肿瘤和左肺上叶各有一个肿瘤。考虑患者出现严重呕吐及步态障碍，先切除小脑肿瘤，症状缓解。术后病理诊断为转移性肺腺癌。未发现其他转移灶，包括纵隔淋巴结。因此，切除了患者原发性肺肿瘤。最终病理诊断：左肺上叶肿瘤为腺鳞癌，无淋巴结转移。PD-L1在肺腺鳞癌原发灶中低表达，在小脑转移灶中高表达。此外，2个肿瘤中KRAS G12C均呈阳性。PD-L1表达被认为是肿瘤免疫逃逸的重要因素。本文中原发性腺鳞癌的腺癌细胞已经转移并形成小脑转移灶。在晚期肺癌中，即使许多其他病灶通过化疗或免疫治疗得到控制，仍可在一些病灶中观察到肿瘤生长。通过活检来确认组织学和PD-L1表达，其取决于转移的部位和活检程序的侵入性。
背 景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，大多数NSCLC患者在诊断时已处于病情晚期。最近，免疫检查点抑制剂（ICIs）已被开发用于治疗NSCLC。PD-L1表达被认为是肿瘤免疫逃逸的重要因素，在考虑使用ICIs时，常被用作生物标志物。然而，ICI治疗后，大多数患者在肿瘤获得性耐药后出现复发，这与细胞毒性化疗表现出的情况类似。
肺腺鳞癌是NSCLC中一种罕见的组织学类型，具有瘤内异质性的特点。本文报告了1例罕见病例，肺肿瘤原发灶及其脑转移灶的组织学和PD-L1表达不同。该病例显示了活检对诊断组织学类型和PD-L1表达的意义，特别是在晚期肺腺鳞癌中，不仅对原发灶进行活检，还要对转移灶进行活检，其取决于转移的位置和活检程序的侵入性。
病 例
患者女，62岁，因呕吐和步态障碍到日本岩国市医院就诊。颅脑MRI显示单发小脑肿瘤（图1a）。患者既往无相关病史，但有吸烟史。胸部CT显示左肺上叶孤立性肿瘤（图1b）。怀疑原发性肺癌伴症状性脑转移。为改善症状，明确诊断，进行小脑肿瘤切除术，患者呕吐及步态障碍症状消失。小脑肿瘤鉴定为肺腺癌转移灶（p40和CK 5/6呈阴性，TTF-1呈强阳性）（图2a-c）。PET-CT扫描显示，除左肺上叶肿瘤外，纵隔淋巴结或腹部器官未见18F-FDG高摄取（图1c，d）。诊断为原发性肺癌，c-T1bN0M1b（BRA）ⅣB期。考虑到同时切除单发远处转移灶和原发灶可获得良好的远期预后，故对患者进行胸腔镜下左肺上叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。左肺上叶肿瘤病理诊断为腺鳞癌（p40呈阴性，CK5/6呈强阳性，TTF-1呈弱阳性），无淋巴结转移（图3a-c）。此外，PD-L1的表达在小脑转移灶中为80%-90%（图2d），在左肺上叶原发灶中为1%-10%（图3d）。根据二代测序，2个肿瘤中KRAS G12C均呈阳性。由于目标病变已切除，且患者不同意进一步治疗，因此未进行任何其他干预措施。由于担心呕吐和脱发等不良事件，患者拒绝了辅助治疗。截至撰写本文时，左肺上叶切除术后6个月，患者仍存活且无复发。
图1（a）颅脑MRI显示小脑肿瘤。（b）胸部CT显示左肺上叶肿瘤。（c， d）PET-CT显示纵隔淋巴结或腹部器官未见18F-FDG高摄取。
图2 小脑转移性腺癌的病理图像。
图3 肺腺鳞癌病理图像。
讨 论
肺腺鳞癌是一种罕见的组织学类型，其中超过10%的成分是腺癌和鳞状细胞癌。因此，转移灶的组织学可能与原发灶的组织学不同。尤其是鳞状细胞癌的标志物CK5/6在脑转移灶中未见表达。这表明原发性腺鳞癌和脑转移性腺癌具有明显不同的病理实体。另一方面，既往报道过NSCLC患者的原发灶和脑转移灶之间PD-L1表达不一致。此外，据报道，在单个腺鳞癌中，腺癌和鳞状细胞癌成分中的PD-L1表达也存在差异。腺鳞癌是一种以瘤内异质性为特征的组织学类型。本文这一罕见病例表明，在腺鳞癌的原发灶和转移灶之间，组织学和PD-L1表达的差异可能被低估，提示需要通过足够样本量的外科活检进行组织评估。
PD-L1表达被认为是肿瘤免疫逃逸的重要因素。本文患者脑转移灶为PD-L1高表达的腺癌。由于全身检查显示除肺外无其他恶性肿瘤，因此从左肺原发部位释放的肿瘤细胞中的腺癌成分被认为形成了小脑转移灶。原发灶和转移灶中KRAS G12C均呈阳性，这一事实支持它们有共同起源的可能性。在肺腺鳞癌的显微镜检查中，不清楚腺癌（TTF-1阳性）成分区域是否与PD-L1表达范围一致（图3d：红色虚线为TTF-1阳性区域）。在本病例中，发病机制提示：（1）原发肿瘤中PD-L1表达的腺癌细胞可能逃逸了抗肿瘤免疫机制而转移到脑部；或（2）腺癌细胞在转移过程中获得PD-L1表达，以适应局部微环境。为了检验这些假设，拷贝数变异分析可能有助于确认脑转移的起源，但由于设备的限制，该研究无法进行。
在晚期NSCLC的治疗中，不仅需要确认组织学分型，还需要确认PD-L1的表达，以指导药物的选择和疗效的预测。然而，即使许多病灶可以通过化疗或免疫治疗得到控制，仍有部分病灶可能出现疾病进展。最近的一份报告在肺肿瘤或远处转移灶中评估了PD-L1与ICIs的疗效有关。这一发现强调了对转移灶进行PD-L1评估的重要性。血脑屏障（BBB）是抗癌药物到达脑转移灶的障碍。近年来，一些报道描述了使用ICIs成功治疗脑转移灶，特别是在PD-L1高表达的肿瘤中。ICI还被认为在更易接近的颅外转移灶中促进T细胞启动，并进一步增强T细胞对颅内肿瘤的浸润。此外，脑内CD4+ T细胞活化可通过局部产生干扰素-γ使BBB对循环抗体更具渗透性，而抗PD-1/PD-L1治疗有可能增强这一机制。通过活检证实脑转移灶的组织学类型和PD-L1表达，可能有助于具有侵袭性的脑转移灶的治疗。
本病例显示了活检对诊断组织学类型和PD-L1表达的意义，特别是在肺腺鳞癌中，不仅对原发灶进行活检，还要对转移灶进行活检，其取决于转移的部位和活检程序的侵入性。
参考文献：Takagi H, Muto S, Enta A, Fukuhara M, Asano S, Shio Y, Suzuki H. A case of discordant histology and expression of programmed death ligand 1 between primary tumor and brain metastases in adenosquamous carcinoma of the lung. Thorac Cancer. 2023 Aug 6. doi: 10.1111/1759-7714.15061. Epub ahead of print. PMID: 37545057.