2023 年ASCO年会上公布的 2 期CTEP-P9466试验（NCT01989585）数据表明，达拉非尼（dabrafenib）、曲美替尼（trametinib）联合维奈克拉（venetoclax，Navitoclax）在BRAF V600E突变转移性黑色素瘤患者中产生了应答，与历史对照相比达到了CR率这一共同主要终点。遗憾的是，该研究错过了另一个共同主要终点——接受达拉非尼、曲美替尼联合维奈克拉联合治疗的患者与接受达拉非尼联合曲美替尼患者的最大肿瘤缩小数据对比。
主要研究作者Zeynep Eroglu医学博士在数据介绍时表示：“由于免疫治疗失败后转移性黑色素瘤的选择有限，通过靶向BRAF治疗改善结果可能值得一试。”
Zeynep Eroglu, MD
莫菲特癌症中心皮肤肿瘤科内科专家，莫萨尼医学院肿瘤科助理教授
背 景
基于抗PD-1的免疫治疗药物是不可切除或转移性黑色素瘤患者的主要一线治疗选择；然而，大约一半的疾病进展患者无法从这种免疫疗法中获益。随着靶向治疗的不断涌现，这一患者群体的治疗选择得到了丰富。
达拉非尼+曲美替尼
2018 年 4 月 30 日，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗。2022年6月22日，FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗6岁及以上患有BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤成人和儿童患者，这些患者在先前治疗后进展，且没有令人满意的替代治疗方案。
FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤辅助治疗
FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于不可切除性或转移性BRAF V600E突变实体瘤治疗
目前，达拉非尼联合曲美替尼在中国的获批适应证有：BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者；BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗；BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。以上三种获批的适应证均已纳入国家医保药品目录。
《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》
尽管BRAF/MEK抑制剂是BRAF突变型黑色素瘤的高效标准治疗，但对MAPK通路抑制产生的耐药性可能会限制反应的持久性。CTEP P9466是一项针对BRAF V600E突变转移性黑色素瘤患者的随机 2 期研究。Eroglu教授表示：“这项研究是基于这一假设——抗凋亡BCL-2蛋白抑制剂维奈克拉与靶向BRAF治疗相结合，可以增强BRAF/MEK抑制剂诱导的细胞凋亡，从而提高临床获益。”
CTEP P9466研究
研究设计
CTEP P9466研究招募了 18 岁及以上的患者，这些患者经组织学证实患有BRAF V600（E/K）突变晚期黑色素瘤和可测量的病灶。允许患者先前接受过ICI（免疫检查点抑制剂）治疗，但如果之前接受过BRAF抑制剂治疗，则不符合入组条件。如果脑转移患者在入组前至少 3 个月接受过治疗，也可以入组。此外ECOG评分应为 0 或 1 。
在研究的第 1 阶段，共有 25 名罹患BRAF突变实体瘤的患者入组。在这些患者中，20 名接受了DTN方案（达拉非尼、曲美替尼和维奈克拉）治疗，其中 10 名患有转移性黑色素瘤。DTN方案降低了黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌和胆管癌患者的肿瘤负荷。最大耐受剂量确定为达拉非尼 150 mg（BID）、曲美替尼 2 mg（QD）和维奈克拉 225 mg（QD）。
在研究的第 2 阶段，50 名患有BRAF V600突变（E/K）晚期黑色素瘤的患者被随机分配 （1:1）接受DTN方案治疗（达拉非尼 150 mg BID、曲美替尼 2 mg QD和维奈克拉 150 mg QD，持续 1 周后维奈克拉改为 225 mg QD）或DT方案治疗（达拉非尼 150 mg BID和曲美替尼 2 mg QD）。随机分配后按肿瘤负荷分层（＜100 mm或≥ 100 mm）。在整个过程中，所有研究参与者都必须接受MRI或CT扫描，活检和血液样本采集。研究人员还在多个时间点（包括维奈克拉添加前和添加后）对连续血液样本进行了循环肿瘤细胞（CTC）检测，以确定BRAF状态。
共同主要终点是DTN方案与历史对照比较评估的CR率，以及接受DTN方案与DT方案治疗的最大肿瘤缩小率。客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS是次要终点。最大肿瘤消退增加 25% 被认为具有临床意义。Eroglu教授表示：“设计这些主要终点的原因是，研究人员预期加入维奈克拉不会提高BRAF/MEK抑制剂疗法缓解率，而是加深肿瘤缓解。”
研究结果
从 2019 年 1 月到 2022 年 3 月，DTN组和DT组分别招募和治疗了 25 名患者。总体中位年龄为 57 岁，34 名患者（68%；每组 17 名）先前接受过免疫治疗，37 名患者（74%；DTN组 18 名，DT组 19 名）的肿瘤负荷< 100 mm。54% 的患者为女性。大多数患者患有IV期疾病（64%），其次是II期疾病（32%）和疾病分期未知（4%）。68% 的患者之前接受过免疫治疗，26% 的患者之前接受过溶瘤病毒治疗、放射治疗或其他治疗。患者平均有 1.9 线治疗。半数患者的基线乳酸脱氢酶（LDH）水平低于正常上限。
共同主要终点
接受DTN治疗患者（n = 25）的客观缓解率（ORR）为 84%，其中CR率为 20%，PR（部分缓解）率为 64% ，12% 的患者疾病稳定（SD），4% 的患者疾病进展 （PD）。接受DT治疗患者（n = 25）的ORR为 80%，包括 16% 的 CR 率、64% 的 PR 率和 8% 的 SD 率，该臂中没有患者经历 PD。接受DTN治疗患者的中位最大肿瘤减少 –68.8%（最小值，–2.1%；最大值，–100%），而接受DT治疗患者为 –63.1%（最小值，6.7%；最大值，–100%）。DTN方案平均最大肿瘤缩小为 –63.6%（标准差，27.1），而DT方案为 –63.9%（标准差，28.6）（P = 0.88）。
疗效数据
与基线期相比，最佳肿瘤缩小
次要终点
中位随访 27.4 个月时，DTN方案中位 PFS 为 20.9 个月（95% CI，11.3-未达到 [NR]），DT方案为 21.7 个月（95%CI，9.6-NR）（log-rank P = 0.7）。进一步的疗效分析显示，与仅使用达拉非尼联合曲美替尼相比，接受维奈克拉联合曲美替尼和达拉非尼治疗患者的OS有改善的趋势。DTN方案的 2 年OS率为 74%（95% CI，50%-87%），DT方案为 57%（95% CI，34%-74%）（P = 0.16 ）。在基线肿瘤负荷较低的患者中，DT和DTN的 2 年OS率分别为 80%（95% CI，50%-93%）和 59%（95% CI，32%-79%）（P = 0.06）。总体人群的中位OS为 36 个月（95% CI，23-NR）。
安全性数据
关于安全性，每组中各有 2 名患者因治疗相关不良反应（TRAE）而停止治疗。平均而言，DTN方案患者接受了 12.9 个周期的治疗，DT方案患者接受了 12.1 个周期的治疗。大多数TRAE是 1 级和 2 级。在超过 50% 的患者中观察到的任何级别TRAE包括恶心（n = 36）、腹泻（n = 32）、疲劳（n = 31）和发烧（n = 28）。
研究后续
研究人员将继续对研究中的患者进行生存随访，以及肿瘤和血液样本的相关分析——包括WES/RNA测序、免疫panel、BCL-2家族分析、循环肿瘤DNA分析以及基线和早期治疗阶段的蛋白质组学研究。
结 论
DTN方案CR率为 20%，ORR为 84%。与DT方案相比，接受DTN治疗的患者OS趋势较好；在较小肿瘤负荷的患者中，OS差异显著。DTN方案可考虑在ICI治疗后进一步探索，之后将公布有关生存期和转化研究的更新数据。Eroglu教授总结道：“靶向BRAF V600突变黑色素瘤的细胞凋亡可能会在免疫治疗后的环境中进行探索，相关分析的结果可能会为未来的研究提供信息。”
伦敦皇家马斯登医院的James Larkin教授对此研究进行了点评：“在这一领域中进行随机 2 期研究很重要，因为这一领域存在一个重要的、尚未满足的需求，需要尝试提高靶向治疗的疗效。我非常支持这项研究的设计，因为它背后的原理很有趣，值得在随机研究中进行探究。出于多种原因，应谨慎解释研究结果。因为这项研究规模较小，因此很难得出关于生存的结论。此外，在对照组中观察到的高反应率可能表明研究参与者是一个有利的风险群体。我同意进一步划分对治疗有反应患者的特征，这将是有益的。”
参考文献：
[1]Dabrafenib and Trametinib Plus Navitoclax Meets CR End Point in BRAF V600–mutant Metastatic Melanoma.https://www.onclive.com/view/dabrafenib-and-trametinib-plus-navitoclax-meets-cr-end-point-in-braf-v600-mutant-metastatic-melanoma
[2]CTEP P9466 Phase 2 Study Reports Promising Results of Dabrafenib Plus Trametinib With and Without Navitoclax in Metastatic Melanoma.https://dailynews.ascopubs.org/do/ctep-p9466-phase-2-study-reports-promising-results-dabrafenib-plus-trametinib-and
[3]FDA approves dabrafenib plus trametinib for adjuvant treatment of melanoma with BRAF V600E or V600K mutations.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-plus-trametinib-adjuvant-treatment-melanoma-braf-v600e-or-v600k-mutations
[4]《CSCO胰腺癌诊疗指南（2022版）》