近日，联拓生物公布了infigratinib用于治疗胃癌患者的IIa期概念验证试验顶线结果，并宣布其在中国获得突破性疗法认定，用于既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。
联拓生物公布了infigratinib用于治疗胃癌患者的IIa期概念验证试验顶线结果，并宣布其在中国获得突破性疗法认定
CDE公示
联拓生物首席执行官王轶喆博士表示：“在中国，胃癌患者数量正呈现出不成比例的急剧上升。在经现有方案治疗后出现疾病进展的患者往往都面临着预后不佳的困境。这项概念验证试验的顶线数据结果显示，infigratinib有望作为三线或后线疗法为胃癌患者带来有意义的临床获益。我们期待在明年计划启动的II期研究中进一步评估infigratinib在该患者群体中的疗效和安全性，以支持我们在中国的注册审批。”
背 景
胃癌与FGFR2
成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）是酪氨酸受体激酶（RTKs）家族的一员。包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种受体亚型。当FGFR与配体结合时，会诱导FGFR形成二聚体，并催化自身发生磷酸化，进而激活四个关键的下游信号通路：RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。当FGFR发生突变或者过表达时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。
FGFR与其介导的四条信号通路
胃癌是指原发于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，在东亚国家和地区发病率最高，国家癌症中心发布最新数据显示，胃癌在中国发病率为 28.68/100,000，在恶性肿瘤中排名第 3 位。2015 年年龄标准化的 5 年总生存（overall survival，OS）率仅为 35.1%，疾病负担仍然较重。一项研究对中国 5557 个不同类型的实体瘤进行了NGS测序，9.2% 的患者检出了FGFR1-4变异，几乎在所有类型的实体瘤中都会检出，最常见的是子宫内膜癌（22.2%），其次是肉瘤（17.3%）、乳腺癌（13.2%）、胃癌（12.2%）等。在胃癌中FGFR2是最常见的基因变异，其次为FGFR1。基因变异类型常见扩增。
实体瘤中FGFR1-4变异频率和变异类型的相对分布
Infigratinib（英菲格拉替尼）
Infigratinib是一种口服的、ATP竞争性的成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向纤维细胞生长因子受体（FGFR）蛋白，阻断下游活性。
Infigratinib
在临床研究中，infigratinib在胆管癌中显示出具有临床意义的肿瘤缩小率（客观缓解率）和反应持续时间。2021 年 5 月，FDA加速批准infigratinib用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者具有FGFR2融合或重排。然而，2022 年 10 月，联拓生物称其合作伙伴BridgeBio Pharma通知，预计因商业原因要求撤回在美国的新药申请。2022 年 12 月，Helsinn Birex Pharmaceuticals撤回了infigratinib用于治疗携带FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者欧洲上市许可申请。
FDA加速批准infigratinib用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者具有FGFR2融合或重排
在中国，英菲格拉替尼已经于 2021 年 12 月经海南省卫生和健康委员会和海南省药品监督管理局批准，用于治疗携带FGFR2基因融合或重排且既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。目前正在对局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌以及伴有FGFR基因组突变的其他晚期实体瘤进行临床研究评估。此次突破性疗法认定是基于IIa期试验（NCT05019794）的顶线数据。
获批依据
研究概览和入组标准
NCT05019704是一项多中心、开放标签、单臂IIa期研究，旨在评估infigratinib在既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌，或具有其它FGFR基因变异的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。该研究包含具有上述适应证的两个队列（篮子试验）。其中，胃或胃食管结合部腺癌队列入组标准为：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌；局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌二线及以上治疗失败；愿意在中心实验室通过FISH（荧光原位杂交）检测FGFR2基因扩增。实体瘤队列入组标准为：经组织学或细胞学证实的除CHOL（胆管癌）和UC（尿路上皮癌）之外的局部晚期或转移性实体瘤；入组患者必须没有对应的标准抗癌治疗，或对治疗不耐受，或研究者认为不符合特定形式的标准治疗；本地实验室或中心实验室提供的FGFR1、FGFR2或FGFR3融合/重排和激活突变的证明（FISH/NGS/PCR均可）。入组研究的患者还应携带可测量病灶（RECIST v1.1标准），ECOG评分为 0 或 1 。
NCT05019704研究和关键入组标准
关键排除标准包括：三年内有其它原发恶性肿瘤史，但充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤或任何不需要在研究期间进行复发治疗的肿瘤可以入组；接受过丝裂原化蛋白激酶或选择性FGFR抑制剂治疗；有症状的中枢神经系统转移。
入组患者每天口服 125 mg infigratinib，服用三周后停药一周（每四周为一个治疗周期）。
基线特征和研究终点
在试验的IIa期部分，57.1% 的患者既往接受过 2 线治疗，33.3% 的患者既往接受过 3 线治疗，9.5% 的患者既往接受过 3 线以上治疗。研究的主要终点是ORR（客观缓解率），次要终点包括DOR（缓解持续时间）、DCR（疾病控制率）、BOR（最佳总体疗效）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）、安全性数据和药代动力学。
研究终点
研究结果
经治的、携带FGFR2基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的ORR为 25.0%（n = 20），中位DOR为 3.8 个月。所有级别最常见的（大于或等于20%）治疗期间出现的不良事件包括高磷血症、贫血、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶水平升高、白细胞计数下降、中性粒细胞计数减少、腹泻、便秘、掌跖红肿综合症、脂肪酶增加、血清碱性磷酸酶增加，以及血胆红素水平升高。
总 结
基于上述试验数据，中国国家药品监督管理局（NMPA）授予了infigratinib用于FGFR2扩增胃癌治疗的突破性疗法认定。在中国，突破性疗法认定的目的是加快那些已被初步证明优于现有治疗方案的、用于治疗严重和危及生命的疾病的研究性疗法的开发和审评。除了获得潜在的加速审批外，被授予突破性疗法认定的药物还能获得国家药品监督管理局药品审评中心的额外沟通渠道和技术指导。联拓生物预计将与研究者合作，在即将召开的医学大会上发布该临床试验的详细结果，并计划在 2024 年上半年启动infigratinib治疗伴有FGFR2基因扩增的局部晚期或转移性胃癌患者的关键性II期试验，以支持其在中国的上市审批。
参考文献：
[1]Infigratinib Receives Breakthrough Therapy Designation in China for Gastric Cancer.https://www.onclive.com/view/infigratinib-receives-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-gastric-cancer
[2]联拓生物官网 https://investors.lianbio.com/
[3] Infigratinib in Subjects With GC or GEJ With FGFR2 Amplification or Other Solid Tumors With Other FGFR Alterations (FGFR).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05019794
[4]Gu W, Yang J, Wang Y, Xu J, Wang X, Du F, Hu X, Guo H, Song C, Tao R, Zhang X. Comprehensive identification of FGFR1-4 alterations in 5 557 Chinese patients with solid tumors by next-generation sequencing. Am J Cancer Res. 2021 Aug 15;11(8):3893-3906. PMID: 34522456; PMCID: PMC8414391.