EGFR突变的鳞状细胞癌（SCC）比腺癌少见。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼对EGFR突变的肺腺癌有效，但奥希替尼治疗EGFR突变肺SCC的报道较少。本文患者为一名83岁男性，被诊断为肺SCC，分子检测显示肿瘤EGFR外显子19缺失。进行奥希替尼（80 mg/日）治疗，未观察到不良事件，但治疗18天后，主诉呼吸困难，CT扫描显示肺部肿瘤增大，疾病进展。3 周后患者死亡。尸检结果证实了肺SCC的诊断，形态学和免疫组化结果与支气管镜检查获取的肿瘤组织相同。NGS检测显示存在TP53 R158L突变、CDK6扩增、KRAS扩增。本病例表明，NGS结果可以解释为什么奥希替尼治疗EGFR突变的SCC无效。
背 景
47.9%的亚洲肺腺癌患者和19.2%的西方肺腺癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。EGFR突变的肺鳞状细胞癌（SCC）较少见。4.6%的亚洲SCC患者和3.3%的西方SCC患者存在EGFR突变。在非小细胞肺癌患者中，与第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，奥希替尼治疗与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较长相关。然而，奥希替尼治疗肺SCC患者的报道较少。本文呈现了一例肺SCC尸检病例，该患者奥希替尼一线治疗无效，NGS检测揭示了原因。
病 例
患者为一名83岁男性，有支气管哮喘、2型糖尿病病史，及30包年吸烟史。东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0。胸部计算机断层扫描（CT）显示右肺下叶有胸腔积液和肿块。血清肿瘤标志物水平如下：癌胚抗原（CEA）10.0 ng/mL，细胞角蛋白19片段（CYFRA）54.2 ng/mL，SCC 5.7 ng/mL。进行支气管镜检查和肿瘤活检，气管腔内可见肿瘤（图1（a））。免疫组化显示TTF-1（−）、napsin A（−）、p40（+）、细胞角蛋白5/6（+）（图1（b）–（f））。诊断为肺SCC。临床分期为cT4N2M1a（PLE）IVA期。分子检测显示EGFR外显子19缺失，T790M阴性，PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）<1%。
图1. 支气管镜检查、胸部CT和肺部宏观检查
患者拒绝细胞毒性药物治疗。于是，使用奥希替尼（80 mg/日）作为一线治疗方案。未观察到不良事件。然而，在奥希替尼治疗18 天后，因进行性呼吸困难看急诊。CT扫描显示肺部肿瘤增大（图1（g）–（j）），疾病进展。同意只接受姑息治疗。3 周后死亡。患者家属同意尸检。尸检样本组织病理学检查证实了无腺癌成分的肺SCC的诊断（图1（k）–（p））。对尸检样本进行NGS检测，显示以下突变（表1）：CDKN2A剪接位点457 + 1G > A、 IRS2 G1057D、10号染色体PTEN缺失V317fs、SMO K575M、TP53 R158L，以及以下基因扩增（表2）：FGF10、CDK6、FGFR1、MYC、RET、FGF23、FGF6和KRAS。
表1. NGS检出突变
表2. NGS检出扩增
讨 论
研究显示，肺SCC患者经第一代EGFR TKI治疗，PFS为1.4个月，OS为14.6个月。肺SCC患者的PFS和OS获益不如肺腺癌患者。几项病例报道表明了第三代EGFR TKI（包括奥希替尼）在肺SCC中的疗效，如表3所示。然而，奥希替尼仅在三个病例中被用作一线治疗方案。
表3. 奥希替尼治疗肺SCC病例报道
先前的一项研究显示，尽管SCC患者接受了分子靶向治疗，但临床结果不佳。在SCC中，多种EGFR突变可能会影响TKI的疗效。Cortiula等人的研究中，进行了NGS检测的EGFR突变肺SCC患者接受奥希替尼治疗，疗效较好。这一结果表明，基于NGS检测结果可以预测EGFR突变的肺SCC对TKI治疗的反应。有已发表的研究分析了奥希替尼一线治疗耐药机制。奥希替尼耐药可能由旁路机制和下游通路激活导致。NGS检测到的基因变异，包括EGFR突变（C797X、G796X、L92X、G724S、L7118Q）、扩增（MET、HER2、KRAS、NRAS、YES1、CDK）和重排（RET、NTRK、ALK、BRAF、ROS1、FCFR3）与奥希替尼一线治疗耐药相关。
我们进行了NGS检测，分析为什么奥希替尼对EGFR突变的肺SCC无效。检出了多个基因变异，包括TP53突变和CDK6、KRAS扩增，先前的研究表明，这些突变和扩增与奥希替尼耐药有关。有趣的是，尸检样本未检测到EGFR突变。支气管镜获取的活检样本只是整个肿瘤的一小部分。尸检样本未检测到EGFR突变，可能是因为接受了奥希替尼治疗。因此，我们认为，奥希替尼对本文患者无效是由其他基因突变或旁路突变所致，而非EGFR基因突变。这表明除EGFR突变外，通过NGS检测其他基因突变状况也很重要。
本病例是首例奥希替尼治疗EGFR突变肺SCC尸检病例。先前的研究报告了奥希替尼在EGFR突变肺腺癌患者中的良好疗效。然而，接受奥希替尼治疗的EGFR突变肺SCC患者仅报告了部分缓解（表3）。造成这种疗效差异的原因尚不清楚。本文EGFR突变SCC患者因其他基因变异（包括TP53突变和CDK6、KRAS扩增，NGS检出）导致奥希替尼耐药，是首例此类病例报道。本病例表明，NGS多基因检测对于EGFR突变的SCC患者是有必要的，可以识别额外的靶向治疗相关基因变异，选择更有效的药物。
总之，EGFR突变阳性SCC患者应进行NGS多基因检测，如果未检测到与EGFR TKI耐药相关的其他基因变异，则推荐进行EGFR TKI治疗。如果检测到与治疗耐药相关的基因变异，应进行化疗单药或联合免疫检查点抑制剂治疗。
参考文献：
Nishimura T, Fujiwara T, Fujimoto H, Tarumi H, Tsuji C, Iwanaka S, Sakakura Y, Naito M, Okugawa Y, Yasuma T, Gabazza EC, Oomoto Y, Kobayashi T, Ibata H. Next-generation sequencing clarified why first-line treatment with osimertinib was ineffective in an autopsied case of EGFR-mutated lung squamous cell carcinoma. Thorac Cancer. 2023 Jan 29. doi: 10.1111/1759-7714.14807. Epub ahead of print. PMID: 36710365.