恩曲替尼是一种ROS1抑制剂，已被证明对ROS1融合型NSCLC患者有效，并已被确立为该亚群的标准治疗。恩曲替尼与P-糖蛋白相互作用较弱的特点使其对脑转移灶有较好疗效，即使在前瞻性研究中，颅内缓解率也较高。已知患者在靶向治疗过程中会对EGFR-TKIs或ALK-TKIs等分子靶向药物产生获得性耐药。恩曲替尼的耐药机制既往已有报道，但关于TP53突变对其影响的数据仍然有限。本文报道了1例ROS1融合合并TP53突变的患者，使用恩曲替尼治疗，脑转移灶缓解后迅速耐药。本文病例显示了恩曲替尼的颅内活性以及由于TP53突变导致恩曲替尼耐药的可能性。
背 景
在目前的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，基因检测对于携带驱动基因突变的患者至关重要，针对驱动基因突变的分子靶向药物显示出良好的疗效。ROS1重排是肺癌的驱动致癌因素之一，在约1%-2%的NSCLC中被检出，ROS1抑制剂克唑替尼和恩曲替尼已被批准用于治疗ROS1重排的NSCLC患者。在PROFILE 1001试验中，克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为72%，中位无进展生存期（PFS）为19.3个月。在Ⅰ期和Ⅱ期研究的综合分析中，恩曲替尼对ROS1重排NSCLC患者的ORR为67.9%，中位PFS为15.7个月。据报道，由于与P-糖蛋白（是血脑屏障的主要外排转运蛋白）的相互作用较弱，恩曲替尼可延长中枢神经系统（CNS）暴露的时间。PROFILE 1001试验未评估克唑替尼对颅内的缓解率，而恩曲替尼试验的综合分析显示颅内缓解率为80%（95% CI：59.3-93.2）。接受分子靶向药物（如EGFR-TKIs或ALK-TKIs）治疗的患者已被证明在治疗期间产生耐药性。在ROS1重排的NSCLC中，克唑替尼和恩曲替尼的耐药机制已有报道，然而，关于恩曲替尼耐药的数据有限。本文报告了1例携带ROS1重排合并TP53突变的NSCLC患者，使用恩曲替尼治疗后，尽管脑转移灶有显著缓解，但出现了早期疾病进展。
病 例
患者女，45岁，左腋窝淋巴结肿大，数月来逐渐加重，到日本松阪市立医院就诊。患者无既往病史，无癌症家族史。CT扫描显示多发淋巴结肿大、恶性淋巴管瘤及脑转移灶。患者还接受了乳腺超声和钼靶检查，未发现乳腺癌病变。左腋窝淋巴结穿刺活检，诊断为肺癌转移性恶性淋巴瘤。病理诊断为肺腺癌，TTF-1阳性，napsin A阳性，p40阴性，CK5/6阴性。血液肿瘤标志物检测显示癌胚抗原（CEA）14.3 ng/mL。PET-CT扫描显示积聚多发转移灶，左颈部淋巴结（LN）、左锁骨上窝LN、纵隔LN、右上气管旁LN、胸主动脉旁LN、气管下LN、右肺门LN、左肺门LN、右心包LN、左肱LN、右肺尖部LN、左肺上叶LN和右膈上LN（图1）。颅脑MRI也证实了右侧顶叶有2个转移灶，左侧顶叶有1个转移灶（图2a）。淋巴结组织样本的基因检测显示ROS1重排。根据上述检查结果，患者被确诊为ROS1重排的晚期肺腺癌伴脑转移（临床分期为ⅣB期），并决定使用恩曲替尼治疗。在决定是否对脑转移灶进行放疗时，考虑了以下几点：（1）如果进行伽玛刀手术，则需到其他医院进行治疗，需要时间。（2）由于脑转移灶的大小、位置和缺乏神经系统症状，需要观察。（3）在优先考虑脑转移灶局部治疗的情况下，其他部位的病灶，包括肺部病灶和淋巴结转移灶，在放疗期间不予治疗。（4）目前研究报告显示恩曲替尼治疗脑转移灶的疗效相对较好。因此，患者在未接受脑转移放疗的情况下开始接受恩曲替尼治疗，在早期影像学评估后会重新考虑是否接受放疗。在恩曲替尼给药后第20天，通过颅脑MRI评估脑转移灶，决定是否联合放疗，结果显示治疗有效（图2b）。
图1 初始诊断时的影像学图像。
图2 颅脑MRI：(a)初次诊断时，(b)给药后第21天。
在评估时，CT成像也显示肺部病变有所改善。然而，在恩曲替尼治疗第143天（约4.7个月），肺部病变显示疾病进展伴淋巴结肿大。怀疑之前基因检测结果ROS1重排为假阳性，使用二代测序（NGS）再次检测，结果显示CD74-ROS1融合合并TP53突变（表1）。临床医生基于PD-L1高表达（超过95%）的检测结果，提出了包括联合免疫检查点抑制剂的二线治疗，类似IMpower150或KEYNOTE189的研究策略，但在向患者及其家属解释了ROS1重排NSCLC的免疫治疗以及可能导致的不良事件后，考虑到患者的病情，决定不接受免疫治疗。改用铂类联合培美曲塞化疗，但疗效有限，缓解持续时间（DOR）为1.6个月，ECOG PS因疾病进展而恶化。对于ECOG PS较差的患者，TKI治疗是唯一可耐受的治疗方案。此外，患者拒绝细胞毒性药物化疗和免疫治疗，因此改用克唑替尼治疗。然而，克唑替尼疗效也不佳，DOR为1.0个月。自恩曲替尼作为一线治疗给药后至患者死亡，总生存期为8.3个月（图3）。
表1 基因检测结果。
图3 患者的临床病程。
讨 论
本文病例表现出两个临床特征，即恩曲替尼治疗未经放疗的初始CNS病变的早期缓解，以及恩曲替尼治疗合并TP53突变的非持续性缓解。据知，本文是首例使用恩曲替尼治疗ROS1融合合并TP53突变的病例。
首先，本病例在首次评估显示，即使患者在之前未接受放疗的情况下，恩曲替尼治疗脑转移灶的疗效较好。最近，一项针对EGFR突变或ALK重排NSCLC患者的多机构回顾性研究评估了接受CNS渗透性TKI单药治疗与在TKI治疗前接受脑转移放疗的患者之间的生存获益。该报告显示，无论脑转移灶既往是否接受过放疗，预先使用CNS渗透性TKI在临床结局上无差异。虽然该研究报告中的CNS渗透性TKI不包括恩曲替尼，但既往有充足的数据报告显示恩曲替尼治疗脑转移灶的良好疗效，可以确定是CNS渗透性TKI之一。在Ⅰ期和Ⅱ期恩曲替尼治疗的综合分析中，颅内ORR为80% (95% CI：59.3-93.2)。如前所述，基础医学表明，由于与P-糖蛋白的相互作用较弱，因此恩曲替尼将继续暴露于颅内。在ROS1重排的NSCLC中，颅内对克唑替尼的反应尚未见报道。根据CROWN试验的结果，克唑替尼的渗透性可能不佳，CROWN试验是一项比较克唑替尼和洛拉替尼治疗ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期试验，该试验结果显示ALK重排NSCLC患者对克唑替尼治疗的颅内缓解率为23% (95% CI：5-54)。
其次，本病例中恩曲替尼治疗脑转移效果良好，但病灶缓解并不持久。ROS1重排NSCLC对克唑替尼和恩曲替尼耐药的机制已有报道，然而，TP53突变尚未被列出。据知，本文是首例ROS1重排合并TP53突变的NSCLC患者，使用恩曲替尼治疗，但疗效欠佳的病例报告。TP53突变已经被认为是对其他致癌基因（如EGFR和ALK）的分子靶向治疗的耐药机制，一些报道表明，克唑替尼和布格替尼对ALK重排合并TP53突变的NSCLC患者疗效较差。洛拉替尼也已被证明在ALK或ROS1阳性伴TP53突变的NSCLC中，缩短了患者的PFS。Vokes等人报道EGFR-TKIs在TP53突变型和TP53野生型患者中显示出相似的缓解率。然而，两组之间的缓解持续时间存在差异，即TP53突变促使患者对EGFR-TKIs耐药，从而缩短了PFS。虽然该报告针对的是EGFR-TKIs，但其结论与本文一致，本文病例也显示了对脑转移灶的短暂缓解，而非持续缓解。在本病例中，假设在恩曲替尼治疗ROS1融合合并TP53突变的NSCLC中也发现了类似的现象。TP53突变也是ALK重排NSCLC预后不良的因素之一，是化疗的不利预测因素。本文患者对化疗的缓解持续时间也只有1.6个月，这与既往报道一致。
在这种情况下，使用NGS检测，不仅检测到CD74-ROS1融合，还检测到并发的TP53突变。在初诊时的基因检测中，TP53突变未检出。而之后的大panel NGS检测到TP53突变。如前所述，TP53突变是预后不良的因素之一，是TKI治疗的不利预测因素，甚至可能是ROS1抑制剂的不良预测因素。本文中患者携带TP53突变，表现出短暂的缓解，随后出现早期进展，因此建议对TP53突变病例进行密切的影像学随访。
在TP53突变的病例中，即使检测到，此时化疗的治疗效果也会降低，对于TP53突变的有效治疗方案尚未确定。在EGFR阳性肺癌中，RELAY试验报告，雷莫芦单抗和厄洛替尼联合治疗携带TP53突变的患者，具有更强的协同作用。对于TP53突变的患者，雷莫芦单抗的额外作用，TP53和VEGF通路关联的数据既往已被报道。在一些报道中，TP53突变状态已被报道为VEGF-A表达的独立预测因子，而另一份报告表明，TP53突变结合VEGFR2启动子区域的起始位点，促进VEGFR2基因的转录，导致VEGFR2表达增加。这些数据表明，抗VEGF抗体联合治疗可能对TP53突变型肿瘤有效。未来需进一步研究新的治疗方法，包括联合抗VEGF抗体，以克服ROS1重排NSCLC中TP53突变导致的治疗反应欠佳。虽然免疫治疗包括联合治疗是本文患者的一种治疗选择，但由于ROS1重排NSCLC的免疫治疗数据不足，以及IMMUNOTARGET的数据报告显示，在携带驱动致癌基因的亚群中，疾病进展的发生率最高，超过80%。另外对免疫治疗相关不良事件的担忧，患者及其家属决定不进行免疫治疗。希望ROS1重排肺癌的免疫疗法将得到未来数据的验证。
总之，本文中ROS1融合合并TP53突变的肺腺癌患者一线使用恩曲替尼，表现出短暂的缓解，对脑转移缓解迅速，但早期全身进展，提示应频繁评估恩曲替尼对TP53突变的疗效，不应以缓解率，而应以缓解持续时间为标准。
参考文献：Ito K, Nishio M, Fujiwara K, Nishii Y, Ushiro K, Yasui H, Hataji O. Refractory response to entrectinib for ROS-1 rearranged NSCLC with concurrent de novo TP53 mutation showing good response to CNS lesion, but poor duration of response: A case report. Thorac Cancer. 2023 Aug 6. doi: 10.1111/1759-7714.15044. Epub ahead of print. PMID: 37544307.