美国食品和药物管理局（FDA）根据OlympiA Ⅲ期（NCT02032823）临床试验研究结果批准由阿斯利康（AstraZeneca）与默沙东（MSD）联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）作为既往在手术治疗前或手术后接受过化疗治疗且携带胚系BRCA突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗方案。
OlympiA临床试验全球负责人，伦敦癌症研究所和伦敦国王学院肿瘤学教授Andrew Tutt教授表示：奥拉帕利的获批，对于特定遗传类型的乳腺癌患者来说是一个好消息。大多数乳腺癌患者在早期阶段就会被诊断出，且许多患者预后良好，但对于那些在确诊时就有高复发风险的乳腺癌患者来说，她们需要新的治疗选择方案。OlympiA试验结果已经表明，在患有高风险乳腺癌的女性患者中鉴定出BRCA1/2突变，让她们有获得奥拉帕利治疗的额外选择，这大大降低了这些乳腺癌患者的复发风险，提高了患者的生存期。
OlympiA试验
试验背景
OlympiA是一项随机、双盲、多中心III期安慰剂对照临床试验，该试验招募一共1836名携带胚系BRCA突变高风险HER2阴性早期乳腺癌患者。
试验设计
研究者按照按1:1的比例随机分配患者接受奥拉帕利（n = 921），每天口服两次每次剂量为150mg，为期1年或接受安慰剂（n = 915）。此外，患者必须有II期或III期乳腺癌且接受过治疗，并已完成手术和化疗，包括或不包括放疗。入组的患者要求有较高的疾病复发风险，但之前接受过PARP抑制剂治疗的患者不能入组。试验研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期（iDFS）；次要终点包括远处无病生存率（DDFS）、总生存率（OS）、与健康相关的生活质量和安全性。
试验结果
试验数据显示奥拉帕利组与安慰剂组相比，接受奥拉帕利的患者iDFS提高了42%（HR，0.58；95%CI，0.46-0.74；P<0.0001），该数据被确定为具有统计学意义和临床意义。此外，最新数据显示，奥拉帕利组与安慰剂组相比，接受奥拉帕利的患者的死亡风险降低32%（HR=0.68， 95% CI：0.50-0.91；p=0.0091）。且OS试验数据结果将于2022年3月16日在欧洲医学肿瘤学会虚拟全体会议上公布。
其他研究结果表明，接受奥拉帕利治疗的患者的DDFS降低了43%，包括转移性疾病、新发癌症和任何原因导致的死亡（分层HR，0.57；99.5%可信区间，0.39-0.83；P<0.0001）。奥拉帕利与安慰剂的3年DDFS发生率差异为7.1%（分别为87.5%和80.4%；95%可信区间为3.0%-11.1%）。在进行中期分析时，OS数据还不成熟。接受奥拉帕利的患者的死亡人数比安慰剂患者少，但两个研究组的OS没有显著差异（分层HR，0.68；99%可信区间，0.44-1.05；P=0.024）。奥拉帕利组和安慰剂组的3年OS率差异为3.7%（分别为92.0%和88.3%；95%可信区间为0.3%-7.1%）。
安全性
安全性方面，奥拉帕利组报告的不良反应（AE）与既往研究数据结果报告一致。此外，奥拉帕利没有增加严重的不良事件，包括住院或其他癌症的发生，如白血病。然而，在接受奥拉帕利治疗的患者中，3级或更高级别的不良事件更常见，包括贫血（9%）、中性粒细胞减少症（5%）、白细胞减少症（3%）和疲劳（2%）。在接受奥拉帕利治疗的患者中，最常见的不良事件包括恶心（57%）、疲劳（40%）、贫血（23%）、呕吐（23%）和头痛（20%）。安慰剂组最常见的不良反应为疲劳（27%）、恶心（23%）、头痛（17%）、腹泻（14%）和关节痛（12%）。
参考文献：
- Lynparza approved in the US as adjuvant treatment for patients with germline BRCA-mutated HER2-negative high-risk early breast cancer. AstraZeneca. News release. March 11, 2022. Accessed March 11, 2022. https://bit.ly/3tQePcn
- Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405. doi:10.1056/NEJMoa2105215
- Tutt A, Garber JE, Kaufman B, et al. OlympiA: a phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1/2 mutations and high-risk HER2-negative early breast cancer. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):LBA1. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.LBA1