2023 年 7 月 12 日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi-Sankyo）共同宣布二者联合开发和商业化的优赫得（英文商品名：Enhertu ，通用名：注射用德曲妥珠单抗）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
获批依据
德曲妥珠单抗此次获批HER2低表达转移性乳腺癌是基于DESTINY-Breast04 III期临床试验的积极结果：与化疗相比，德曲妥珠单抗将HR阳性及HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了 50%（风险比[HR]=0.50；95% 置信区间[CI]；0.40-0.63；p<0.0001）。
在总人群中，通过盲法独立中心审查（BICR）评估，德曲妥珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为 9.9 个月（95% CI；9.0-11.3），化疗组为 5.1 个月（95% CI；4.2-6.8）；接受德曲妥珠单抗治疗患者的中位总生存期（OS）为 23.4 个月（95% CI；20.0-24.8），而化疗组为 16.8 个月（95% CI；14.5-20.0）。在HR阳性患者中，德曲妥珠单抗组的mPFS为 10.1 个月（95% CI；9.5-11.5），化疗组为 5.4 个月（95% CI；4.4-7.1）；接受德曲妥珠单抗治疗患者的mOS为 23.9 个月（95% CI；20.8-24.8），而化疗组为 17.5 个月（95% CI；15.2-22.4）。
DESTINY-Breast04疗效数据
研究结果表明：无论患者HR状态如何，德曲妥珠单抗治疗组PFS和OS均获得具有统计学意义和临床意义的改善。
由于德曲妥珠单抗的此项适应证刚刚获批，国内以往发表的诊疗指南未明确HER2低表达这一亚型的治疗策略。《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》中指出，对于HER2低表达晚期乳腺癌治疗可选择抗HER2 ADC药物，且有明确疗效，其中包括德曲妥珠单抗。共识全文请点击链接：人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）
人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）
相关背景
乳腺癌和HER2低表达
乳腺癌是威胁全球女性健康的第一大恶性肿瘤，2020 年中国确诊乳腺癌病例已接近 42 万，其中，HER2低表达的乳腺癌患者占全部类型的 45%-55% ，但由于缺乏针对性的靶向治疗选择，HER2低表达的患者常被确诊为HER2阴性乳腺癌，而在传统治疗手段下，患者的生存时间和生存质量仍面临诸多挑战。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一。在过去，HER2阳性肿瘤是指HER2表达量为IHC 3+或IHC 2+/ISH+，而HER2阴性肿瘤是指HER2表达量为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-。然而，在所有乳腺癌中，约有一半是HER2低表达乳腺癌（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。无论是HR阳性还是HR阴性，都会出现HER2低表达。
乳腺癌中HER2不同表达水平占比
此前，HER2低表达的患者在接受内分泌治疗或化疗后，有效的治疗选择有限。但随着德曲妥珠单抗的获批，HER2低表达肿瘤患者有望接受靶向HER2治疗。
DESTINY-Breast04
研究设计
DESTINY-Breast04 是一项全球性、随机、开放标签、注册 3 期试验，评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR阳性或HR阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。患者按 2:1 随机分配接受德曲妥珠单抗或化疗。
研究终点
DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲法独立中央审查（BICR）的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括所有随机患者（无论HR状态如何）基于BICR的PFS、HR阳性患者的 OS和所有随机患者（无论HR状态）的OS。其他次要终点包括基于研究者评估的PFS、基于BICR和研究者评估的反应持续时间和安全性。
德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
德曲妥珠单抗
2023 年 2 月 24 日，NMPA官网公示结果显示，德曲妥珠单抗获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这是德曲妥珠单抗在中国获批的首个临床适应证。
NMPA批准德曲妥珠单抗首个适应证上市
2023 CSCO乳腺癌诊疗指南中，推荐德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗药物。2023 v4版NCCN乳腺癌诊疗指南首推德曲妥珠单抗用于经系统性治疗后复发或转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗。
2023 CSCO乳腺癌诊疗指南
2023 v4版NCCN乳腺癌诊疗指南
其它有关德曲妥珠单抗和HER2低表达乳腺癌的前线研究
基于HER2低表达乳腺癌这一全新分型，第一三共的布局还不止于此。针对更前线治疗，DESTINY-Breast 06和DESTINY-Breast 08研究都已在进行中。前者是一项单药治疗 3 期临床研究，针对HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者；后者是一项联合治疗1b期临床研究，针对不限HR表达状态的HER2低表达乳腺癌患者，联用药物包括阿斯利康旗下的度伐利尤单抗、氟维司群等。其中DESTINY-Breast06预计在今年获得临床结果。
德曲妥珠单抗前线研究设计
获批意义
中国工程院院士、中国医学科学院学部委员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示：“有约一半的乳腺癌患者是HER2低表达，HER2低表达在当前的乳腺癌诊疗中是比较新颖的领域。因此，为这部分患者提供个体化的抗HER2治疗，对于重塑乳腺癌治疗格局具有重要意义。此次ADC药物德曲妥珠单抗在中国获批，告别了HER2阳性和阴性二分法时代，为HER2低表达乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，我们非常期待这一创新药物能够让更多中国乳腺癌患者从中获益。”
阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊表示：“新一代ADC药物德曲妥珠单抗此次在华获批第二个适应证，不仅为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来了新的治愈希望，更有望开启乳腺癌精准治疗新时代。扎根中国 30 年来，阿斯利康始终秉承‘科学至上，以患者为中心’的价值观，持续不断地为中国广大患者带来高质有效的创新药物，我们也将持续携手多方共同探索乳腺癌的全病程管理解决方案，帮助更多患者提升五年生存率，助力‘健康中国2030’目标早日实现。”
阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国中心总裁何静博士表示：“阿斯利康不断致力于研发改变生命的药物，我们的研发管线也是从不同的角度去设计和构建。此次DESTINY-Breast 04的试验结果给药物研发科学家、临床医生、患者都带来了莫大的鼓舞，该试验的成功不仅是首个在HER2低表达乳腺癌方面的突破，更是拓展了我们对于抗HER2治疗的认知，为后续研发提供了更加广阔的思路，也为更多乳腺癌患者带来治愈希望。未来，我们将继续立足自主研发与外部合作的双向优势，通过打造更全面的乳腺癌产品管线，造福更多乳腺癌患者。
参考文献：
[1]阿斯利康官网.https://www.astrazeneca.com/
[2]第一三共中国公众号.https://mp.weixin.qq.com/s/7bvtmpfBAvZEaalEIP6C7w
[3]2023ASCO会议摘要
[4]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690