根据 2023 年欧洲肺癌大会（ELCC）上汇报的 2 期试验（ChiCTR2200060151）的数据，伏美替尼（AST2023）联合埃克替尼（Conmana），在EGFR突变阳性、伴有包括中枢神经系统（CNS）转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中产生了疗效。
伏美替尼联合埃克替尼在EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗中的作用
在 2022 年 11 月 30 日的数据截止时，中位随访时间 230 天，接受双药治疗的患者（n = 18）尚未达到研究者评估的中位无进展生存期（PFS）。此外，确认的客观缓解率（ORR）为 88.9% ，16 名有反应的患者均取得了部分缓解；疾病控制率（DCR）100%。所有患者均实现肿瘤体积缩小，中位最佳百分比变化为 -34.4%（范围 -76.1%至-27.1%）。值得注意的是，在基线期发生CNS转移的 15 例患者中，联合用药的ORR为 86.7% ，DCR为 100% 。
基线期发生CNS转移的患者中研究人员确定的肿瘤缓解情况
这项研究目前正在进行中，未来将评估更多的结果。这项研究可能有助于阐明双重EGFR TKI联合治疗在一线治疗中的作用。
背 景
伏美替尼
2021 年 3 月，伏美替尼正式在中国获批上市，用于治疗既往接受过EGFR靶向治疗失败的，T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2022 年 1 月 1 日起，伏美替尼二线治疗适应证正式被纳入国家医保报销范围。2022 年 6 月，再次传来喜讯，伏美替尼斩获EGFR 19外显子缺失（19DEL）或 21外显子（L858R）晚期非小细胞肺癌一线治疗。2023 年 3 月 1 日起，一线治疗适应证正式被纳入国家医保报销范围。2022年 5 月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示将伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC纳入突破性治疗品种。另外，2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南针对EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗：新增“伏美替尼”作为I级推荐。
2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
先前来自 3 期FURLONG试验（NCT03787992）的数据表明，在EGFR突变的NSCLC患者中，高度脑渗透的泛EGFR TKI伏美替尼与吉非替尼（易瑞沙）相比，存在PFS的改善，分别为 20.8 个月（95% CI，17.8-23.5）和 11.1 个月（95% CI，9.7-12.5）（HR，0.44；95% CI，0.34-0.58；P < 0.0001）。
3期FURLONG试验（NCT03787992）的PFS数据
另外，CSCO指南指出：三代EGFR-TKI，如伏美替尼对中枢神经转移病灶有效率高，寡进展/CNS进展的患者亦推荐行驱动基因检测，辅助指导后续治疗。
2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
此外，一项 2b 期试验（NCT03452592）的结果显示，获得性EGFR C797X突变是对伏美替尼治疗最常见的耐药机制。研究人员假设，第一代TKI埃克替尼可能克服由于EGFR C797S突变引起的伏美替尼耐药，并且第一代和第三代EGFR抑制剂的双重抑制可能延缓获得性耐药的发生。
研究设计和相关数据
研究设计
这是一项正在广东医科大学附属医院进行的单臂、开放标签 2 期临床试验，该试验旨在探索伏美替尼联合埃克替尼在 18 岁以上、组织学或细胞学确诊、局部晚期或转移性、含有EGFR 19 外显子缺失、L858R突变或 20 外显子插入突变的非小细胞肺癌一线治疗中的作用。
入组患者应至少有一个可测量的病变（基于RECIST v1.1标准）。在第一剂研究治疗前至少 4 周未接受类固醇，无症状、中枢神经系统转移稳定的患者也可入组。该研究计划招募40名患者。18 名参与者每日口服一次 80 毫克伏美替尼，口服三次 125 毫克埃克替尼。患者会持续接受治疗直到出现无法忍受的毒性或疾病进展。
研究者评估的PFS为试验的主要终点。次要终点包括ORR、DCR、总生存期和安全性。
在数据截止之前，入组和治疗的中位年龄为 61.5 岁（范围 43-82岁）。55.6% 的患者为女性，27.8% 的患者有吸烟史。ECOG评分从 1（88.9%）到 2（11.1%）不等。EGFR突变状态包括 19外显子缺失（55.6%）、L858R（38.9%）和 20外显子插入（5.6%）。此外，83.3% 的患者有中枢神经系统转移。大多数患者为IV期疾病（94.4%），1例为III期疾病。
基线数据
疗效数据
在 2022 年 11 月 30 日的数据截止时，中位随访时间 230 天，接受双药治疗的患者（n = 18）尚未达到研究者评估的中位无进展生存期（PFS）。此外，确认的客观缓解率（ORR）为 88.9% ，16 名有反应的患者均取得了部分缓解；疾病控制率（DCR）100%。所有患者均实现肿瘤体积缩小，中位最佳百分比变化为 -34.4%（范围 -76.1%至-27.1%）。值得注意的是，在基线期发生CNS转移的 15 例患者中，联合用药的ORR为 86.7% ，DCR为 100% 。
研究人员评估的肿瘤缓解程度
基线期发生CNS转移的患者中，研究人员确定的肿瘤缓解情况
研究人员评估的肿瘤最佳减小比例瀑布图
安全性
在安全性方面，观察到的不良事件与先前的报告一致。100% 的患者观察到任何级别的治疗不良反应（TEAE）。在至少 20% 的患者中，最常见的TEAE包括腹泻（27.8%）、天冬氨酸转氨酶升高（AST，27.8%）、丙氨酸转氨酶升高（ALT，22.2%）和皮疹（22.2%）。唯一报告的 3 级TEAE是腹泻，导致治疗中断 7 天；此后，患者继续服用 80 mg的伏美替尼。没有患者因TEAE而出现剂量减少或停药。
TEAE总览
结 论
在具有中枢神经系统转移的EGFR突变NSCLC患者中，伏美替尼联合埃克替尼一线治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。这种联合治疗在EGFR突变的NSCLC中耐受性良好。观察到的不良事件与先前的报告一致。
这项研究目前仍在进行中，未来将评估更多结果。这项研究可能有助于阐明双重EGFR-TKl疗法在一线治疗中的作用。
参考文献：
[1]Furmonertinib Plus Icotinib Elicits Antitumor Activity in EGFR+ NSCLC With CNS Metastases.https://www.onclive.com/view/furmonertinib-plus-icotinib-elicits-antitumor-activity-in-egfr-nsclc-with-cns-metastases
[2]Chen H, Lin M, Jiang J, et al. Furmonertinib plus icotinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Presented at: 2023 European Lung Cancer Congress; March 29-April 1, 2023; Copenhagen, Denmark. Poster 25P.