由于复发性卵巢癌肉瘤（OCS）的治疗选择有限，1例HER2 IHC 1+、FISH扩增阴性的OCS患者接受了德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，Enhertu，T-DXd）治疗，患者达到了持久的部分缓解，这为HER2表达的OCS患者提供了一种可能的治疗选择。
研究背景
卵巢癌肉瘤（OCS）是一种罕见的上皮性卵巢癌的组织学类型，占卵巢癌的1%-4%。OCS的预后较高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）差。Rauh-Hain等人利用美国国家癌症数据库报道，在所有分期的患者中，与HGSOC相比，OCS的5年生存率较差，为26.63%（95%CI=24.86%-28.53%）vs. 43.61%（95%CI=43.07%-44.17%）。在III期患者中，与HGSOC相比，OCS的5年总生存率（OS）为20.14%（17.60%-23.05%）vs. 40.42%（39.68%-41.18%）。
由于卵巢癌肉瘤的罕见性和侵袭性，大多数卵巢临床试验排除了卵巢癌肉瘤。最近一项研究子宫癌肉瘤的合作小组试验纳入了卵巢癌肉瘤，并对其进行了单独分析。在这项研究中，紫杉醇和卡铂（PC）的联合治疗与紫杉醇和异环磷酰胺（PI）的标准治疗进行了比较。在90例符合条件的OCS患者中，PC组的中位OS（30个月vs 25个月）和中位无进展生存期（15个月vs 10个月）均长于PI组，但由于样本量小，这些差异无统计学意义。
OCS二线及后线治疗的特异性反应数据有限。最近的分子检测在妇科癌肉瘤患者中发现了致病性胚系突变。同源重组修复基因中的BRCA和非BRCA突变已被发现，针对这些突变可采用PARP抑制疗法。Powell等人提出UCS（子宫癌肉瘤）的一个潜在的重要靶点是HER2过表达。Rottman等人利用免疫组织化学（IHC）或荧光原位杂交（FISH）发现，在80例妇科癌肉瘤标本中，16%为HER2阳性，但在15例卵巢/输卵管癌肉瘤中，只有1例（6.7%）为HER2阳性。Crane等人报道，在168例子宫癌肉瘤中，基于二代测序技术检出9%为HER2/neu扩增。
体外试验已证明德曲妥珠单抗对子宫和卵巢癌肉瘤均有活性。根据ASCO/CAP胃食管腺癌HER2检测指南，对德曲妥珠单抗在HER2表达的子宫癌肉瘤中进行了研究，结果显示缓解率为55%（12/22）。IHC 1+与2+和3+肿瘤的缓解率相似，分别为70%和68%。这证实了德曲妥珠单抗对HER2/neu低表达肿瘤的活性，正如Modi等人之前在乳腺癌中报告的那样。因此，在基因组肿瘤委员会批准、广泛咨询和知情同意后，研究者提出用德曲妥珠单抗治疗1例接受过大量治疗的HER2低表达卵巢癌肉瘤患者。
研究方法
这是一项获得机构审查委员会批准的回顾性研究，本研究纳入了1例接受每3周1次德曲妥珠单抗5.4 mg/kg静脉给药的HER2/neu表达卵巢癌肉瘤患者。每个治疗周期均使用CA-125监测患者的应答情况，并定期进行CT。采用RECIST标准进行影像学复查。在治疗前的每次访视中，通过症状、实验室评估和定期超声心动图监测患者的毒性。目的包括评估德曲妥珠单抗治疗的缓解率和缓解持续时间。患者同意发表病史。
病 例
患者为75岁左右白人女性，脊柱侧凸，既往有脊髓灰质炎病史，CT扫描显示左侧卵巢肿瘤和门静脉周围淋巴结肿大（05/07/2021）。介入放射学活检显示妇科来源的高级别浆液性癌。制定第1、8天卡铂AUC 5 +紫杉醇60 mg/m2新辅助化疗方案。化疗前CA-125升高至641 u/ml。化疗4个周期后，患者CA-125恢复正常，CT显示肿瘤缩小。基因检测提示CHEK2基因致病性突变。在间歇性减容术中，行经腹全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、乙状结肠切除术合并原发灶侧对侧功能性端端吻合术和假回肠造口术。无肉眼可见的残留病变。HIPEC化疗方案为顺铂75 mg/m2 +紫杉醇135 mg/m2，灌注时间90 min。病理显示癌肉瘤伴异源（软骨样）分化，病变累及左侧卵巢、乙状结肠及大网膜。研究者计划进行4个周期的辅助化疗，但在等待尼拉帕利维持治疗批准期间实施了第5个周期的辅助化疗。尽管尼拉帕利的起始剂量为每日200 mg，但由于低体重，治疗在3周后因血小板减少而停止，然后重新以每日100 mg的剂量开始。4个月后复查CT发现疾病轻度进展，并经PET/CT证实。患者接受了2个周期的异环磷酰胺治疗，疾病进一步进展。由于初始血小板减少导致治疗中断和治疗不完全，因此选择重新开始尼拉帕利100 mg/d维持治疗，并且在6个月内疾病相对稳定，直至出现影像学和有症状的疾病进展。
图1
图2
为了确定复发时的治疗方案，研究者对患者进行了多基因检测。二代测序未发现可作为治疗靶点的突变。肿瘤FOLR1表达低，因此不可选择米妥昔单抗（mirvetuximab）作为治疗方案。HER2 IHC 1+，FISH阴性。患者因腰痛和哽咽到急诊室就诊。通过检查和心脏科会诊，患者被诊断为I型NSTEMI。心脏超声显示射血分数为52%。患者到基因组肿瘤委员会就诊，委员会对使用德曲妥珠单抗治疗1例近期发生NSTEMI且射血分数低的患者表示担忧。然而，鉴于可供选择的治疗方案有限，研究者开始了德曲妥珠单抗治疗，每3周5.4 mg/kg。患者接受了6个周期的德曲妥珠单抗治疗，可测量的病灶缩小了50%（图1）和CA-125降低（图2）。
讨 论
人表皮生长因子受体在几种人类癌症的发病机制中起核心作用，并与较差的预后相关。Slamon等人最初报道乳腺癌和卵巢癌中HER2/neu过表达与较差的生存率相关。Berchuck等人的研究仅限于上皮性卵巢癌，他们报道1/3的卵巢癌中HER2/neu高表达，这与较差的生存率相关。Santin等人报道HER2/neu过表达也与浆液性子宫内膜癌患者较差的预后相关。尽管HER2/neu表达的癌症预后较差，但该癌基因是一个潜在的抗癌治疗靶点。
HER2/neu基于IHC或FISH的不同表达和染色模式因乳腺癌、胃食管癌和结直肠癌的不同HER2/neu阳性定义而异。在乳腺癌中，HER2/neu IHC 3+为阳性。而HER2/neu 2+的表达被认为是不确定的，必须通过FISH检测来证实。在更新版ASCO-美国病理学家学会指南中，虽然对之前关于乳腺癌HER2/neu检测的建议没有做出修改，但指南指出“IHC 1+或2+结果可能使患者适合接受靶向HER2非扩增/非过表达水平的治疗”。
德曲妥珠单抗是靶向HER2的抗体药物偶联物，用于治疗HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2突变非小细胞肺癌以及HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌。妇科癌肉瘤的治疗通常以子宫癌肉瘤为基础，因为子宫癌肉瘤是这种组织学最常见的妇科部位。子宫癌肉瘤对德曲妥珠单抗产生良好应答，并且该患者肿瘤中有HER2表达，因此研究者希望使用德曲妥珠单抗对该OCS患者进行治疗。篮式肿瘤学试验是指纳入具有共同生物标志物的患者。这例IHC 1+、FISH阴性的患者对治疗有反应，提示德曲妥珠单抗在HER2表达而非扩增的情况下有活性。2023ASCO年会上报告了DESTINY-PanTumor02 II期试验的结果，40例HER2表达的卵巢癌患者的缓解率为45%。这些患者的具体组织学数据尚未公开。
参考文献：
Peter G. Rose,Response of low HER2-expressing ovarian carcinosarcoma to trastuzumab deruxtecan, a case report,Gynecologic Oncology Reports,Volume 50,2023,101311,ISSN2352-5789,https://doi.org/10.1016/j.gore.2023.101311.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352578923003284)