肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌发病人数占比约为80%。基因检测为非小细胞肺癌提供了一种个性化、高精准的诊疗方法。
针对基因检测在非小细胞肺癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.晚期NSCLC检出BRAF V600突变可考虑什么靶药？2.晚期NSCLC检出EGFR 20号外显子插入突变如何选择靶药？3.请您谈一谈晚期NSCLC检出难治KRAS G12C突变，有哪些靶药可供选择？4.医保范围内针对ALK阳性晚期NSCLC的靶向药物包括哪些？5.晚期NSCLC患者PD-L1检测应该如何选择抗体？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了江西省萍乡市人民医院呼吸与危重症医学科副主任医师——沈湘波教授，针对上述问题做了简要解答。
沈湘波 教授
萍乡市人民医院呼吸与危重症医学科副主任医师
萍乡市医学会呼吸病学分会常务委员兼秘书
江西省研究型医院学会呼吸介入内镜学组委员
江西省整合医学会间质性肺病分会第一届委员会委员
湖南省残疾人康复协会肺康复专业委员会常委
湖南省哮喘联盟委员
湖南省康复医学会科普分会委员
绘真：晚期NSCLC检出BRAF V600突变可考虑什么靶药？
沈湘波教授：BRAF突变在非小细胞肺癌（NSCLC）当中的发生率大概为2%-4%，而BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中V600E突变最为常见。携带BRAF V600突变的患者预后较差，无进展生存期和总生存期较短，且传统化疗和免疫治疗对BRAF V600突变患者疗效有限。2022 WCLC（世界肺癌大会）中国肺癌注册研究入组了20名携带有BRAF V600E突变的中国患者，旨在评估达拉非尼联合曲美替尼治疗方案的疗效和安全性。结果显示，不论是初始治疗还是经治BRAF V600E突变的NSCLC患者，IRC评估的ORR高达75%，提示该方案在中国人群中具有更大的优势。基于此，2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼在中国获批上市，用于BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者的治疗。目前，国外的NCCN指南和国内的CSCO指南均建议，对晚期NSCLC患者进行BRAF突变检测，并推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的NSCLC患者。此外，2022年国家医保已经将达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600阳性突变NSCLC适应证纳入医保目录，大大提高了老百姓接受双靶联合治疗的可及性！
绘真：晚期NSCLC检出EGFR 20号外显子插入突变如何选择靶药？
沈湘波教授：EGFR 20号外显子插入突变（Ex20 ins）在NSCLC患者中占2％，在EGFR阳性的NSCLC患者中占10％。目前，我们发现100多种EGFR Ex20 ins突变亚型。约95%的EGFR Ex20 ins都位于后端的环状结构区域，这部分突变对一代、二代、三代EGFR-TKI耐药。目前，针对20ins突变，NCCN指南推荐将含铂双药化疗作为标准一线治疗方案。另外，将埃万妥单抗和莫博赛替尼推荐作为化疗失败后的二线或后线治疗方案。2023年1月，莫博赛替尼在中国国内上市，用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR Ex20 ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。ExkivityⅠ/Ⅱ期临床研究结果显示，114例既往接受过含铂化疗的EGFR 20ins突变的NSCLC患者，接受莫博赛替尼治疗后，ORR高达35%，中位总生存期达20.2个月。这是国内首个也是目前唯一一个获批用于EGFR Ex20 ins突变的TKI药物，填补了临床治疗的空白，提高了该人群治疗药物的可及性。而位于前端C螺旋区的个别EGFR Ex20 ins亚型（例如A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA），NCCN指南明确指出，仍对EGFR-TKI表现为敏感，所以检出该突变的患者在靶向药物的选择上会更加丰富。
绘真：请您谈一谈晚期NSCLC检出难治KRAS G12C突变，有哪些靶药可供选择？
沈湘波教授：KRAS突变在中国非小细胞肺癌中发生率有12.1%，其中G12C是最常见的亚型，占29.6%，其次是G12D和G12V。2021年，FDA批准首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）上市，打破了KRAS靶点无药可用的局面。根据Ⅱ期临床试验CodeBreak100公布的数据，索托拉西布在之前接受过免疫治疗联合化疗或单独化疗治疗发生进展、且携带KRAS G12C突变的患者中，客观缓解率达到了36%。随后，基于KRYSTAL-1研究的最新数据，阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）在局部晚期或转移性KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率为43%，2022年，FDA批准阿达格拉西布用于既往接受过至少一次系统性治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。另外，基于2022年ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）公布的KRYSTAL-1和KRYSTAL-7研究的结果，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗可能为携带KRAS G12C突变晚期NSCLC提供一种无需化疗的选择。此外，国研药物JAB-21822、IBI351和D-1553等在KRAS G12C非小细胞肺癌中显示出疗效。其中，国家药监局（NMPA）已授予国研创新药IBI351突破性疗法认定，用于治疗至少接受过1线全身治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。期待更多的国研好药早日获批，落地医保，造福更多国内的肺癌患者。
绘真：医保范围内针对ALK阳性晚期NSCLC的靶向药物包括哪些？
沈湘波教授：ALK是肺癌发生发展的重要驱动基因之一。ALK基因融合在我国NSCLC中的发生率达5.5%，患者一旦检出该变异，对ALK抑制剂的治疗有很好的应答，生存期可得到显著延长，因此，ALK基因融合被称为NSCLC的“钻石突变”。目前，针对ALK阳性晚期NSCLC，进入医保的靶向药物还是比较丰富的，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼和布格替尼。这些药物进入医保，不仅仅减轻了患者的家庭经济负担，也丰富了患者对靶向药物的选择。例如布格替尼，于去年上市，被认为是ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的优选方案。Ⅲ期研究ALTA-1L显示，与克唑替尼相比，布格替尼一线治疗将患者的疾病进展或死亡风险降低了57%，研究者评估的布格替尼组的中位无进展生存期为30.8个月，而克唑替尼组仅为9.2个月。值得注意的是，布格替尼对基线伴脑转移的患者也展现出了卓越的疗效，BIRC评估的颅内客观缓解率达74%，中位无进展生存期达24个月，而克唑替尼组的分别为62%和5.6个月。因此，布格替尼进入医保，为患者带来了更优生存的一线选择。
绘真：晚期NSCLC患者PD-L1检测应该如何选择抗体？
沈湘波教授：随着免疫治疗的发展，预测免疫治疗疗效的生物标志物越来越多，包括PD-L1、MSI和TMB。其中，PD-L1是目前公认临床证据最为充足且最容易实现临床检测的生物标志物。目前，PD-L1免疫组化检测常用的抗体有22C3、28-8、SP142、SP263和73-10。指南和专家共识推荐，晚期NSCLC驱动基因阴性患者，推荐进行PD-L1检测。然而，随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的获批，NSCLC进行PD-L1免疫组化检测的试剂等也随适应证需要作为伴随诊断或补充诊断而相应获批，因此，各个药物分别对应不同的抗体克隆号，且判读阈值也各不相同。具体来说，在NSCLC中，对应22C3的免疫药物包括帕博利珠单抗和西米普利单抗（Libtayo），对应28-8的免疫药物有纳武利尤单抗，对应SP142的免疫药物有阿替利珠单抗，对应SP263的免疫药物有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗，对应73-10的免疫药物有阿维鲁单抗（Bavencio）。因此，患者应根据不同药物对应的抗体进行选择。此外，研究显示，28-8、22C3和SP263三种抗体检测的一致性较高，73-10抗体的敏感性更高。因此，患者可根据自己的情况和需求选择合适的抗体进行检测。此外，针对晚期NSCLC免疫治疗，TMB也是指南提到的预测性生物标志物，用于指导帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂的用药方案。