2019 CSCO | 晚期非鱗非小細胞肺癌免疫治療之未來與方向

在免疫治療時代，驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局已然發生改變，免疫治療占據了這部分患者一線/二線治療方案的大半江山，在近日召開的CSCO年會上，上海胸科醫院的儲天晴教授總結分析了晚期非鱗NSCLCL免疫治療的未來和方向。

目前現狀

1.從免疫抑制劑單藥治療中獲益的病人有限，從既往研究看，PD-1/PD-L1治療非小細胞肺癌的ORR為45%（KEYNOTE-024），二線治療的ORR為20%左右。

2. PD-L1作為標誌物存在諸多問題，包括腫瘤異質性、腫瘤病灶和轉移灶之間的差異、活檢和治療之間的時間間隔以及有效性的界定等問題，免疫反應的調控機制非常複雜，僅憑單一PD-L1表達作為biomarker似乎是不夠的。

3.免疫治療可能的預測指標太多

4.現狀和目標：通過免疫聯合治療進一步提高肺癌患者的總生存。

5.免疫聯合治療的不同聯合方式，包括聯合免疫、化療、抗血管生成藥物、靶向治療和放療。

潛在機制

聯合免疫

阻斷PD-1通路聯合阻斷CTLA-4通路可出現抗腫瘤作用，聯合阻斷提高了腫瘤緩解率，但可能會增加治療相關毒性反應。

聯合化療

可產生協同或附件效應，化療可解除腫瘤免疫微環境的免疫抑制，改善腫瘤細胞的免疫原性。如DNA損傷藥物協同CTLA-4阻斷導致炎症細胞因子如IFN-γ的釋放，進一步促進腫瘤細胞溶解而改善了免疫原性。

化療藥物對免疫系統的影響：傳統的化學療法可通過多種方式刺激免疫系統，例如，通過直接激活CD4+、CD8+等，促進DC的成熟或活化，抑制或消耗MDSC和Treg等方式影響免疫系統。

聯合抗血管生成

抗血管生成與免疫檢查點抑制劑在腫瘤微環境中具有協同作用，免疫檢查點抑制劑使免疫浸潤、抗原遞呈增加，免疫抑制劑減少；抗血管生成藥物使組織浸潤增加，血管滲漏、腫瘤轉移減少。

免疫聯合放療

放療後PD-L1表達增加，PD-L1抑制劑聯合放療科導致TNF-α升高，導致MDSC死亡，改善T細胞功能；放療增加腫瘤細胞對MHC-1和應激誘導的NK細胞刺激配體的表達；此外，還有其他潛在機制。

循證醫學證據

截止2018年9月，過去一年共開展了748項新研究，總結活躍的研究有2250項，其中PD-1/PD-L1抑制劑聯合治療研究1716項。

免疫治療在晚期非鱗NSCLC一線治療的重要研究

IMpower150研究評估了阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇對比貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇用於晚期NSCLC患者的療效，結果顯示，中位OS分別19.2個月和14.7個月，中位PFS分別為8.3個月和6.8個月，中位DOR分別為12.1個月5.7個月，ORR分別為64%和48%。

KEYNOTE-189研究評估了帕博利珠單抗+化療對比鉑類化療用於非鱗狀NSCLC患者的療效，中位OS分別未達到和10.7個月，中位PFS分別為8.8個月和4.9個月，中位DOR分別為12.6個月和7.6個月，ORR分別為42.7%和19.4%。

IMpower130研究評估了阿特珠單抗+鉑類化療對比鉑類化療用於非鱗狀NSCLC患者的療效，結果顯示，中位OS分別為18.6個月和13.9個月，中位PFS分別為7.0個月和5.5個月，中位DOR分別為8.4個月和6.1個月，ORR分別為49.2%和31.9%。

CheckMate227研究評估了納武利尤單抗+伊匹單抗對比鉑類用於NSCLC患者的療效。結果顯示，中位PFS分別為7.2個月和5.4個月，中位DOR分別為18.0個月和4.7個月，ORR分別為25.1%和23.1%。

一項III期研究評估了卡瑞利珠單抗+化療對比化療用於一線晚期非鱗狀NSCLC患者的療效，結果顯示，聯合組和化療組的中位PFS分別為11.3個月和8.3個月（P=0.0002），中位OS分別為未達到和20.9個月（P=0.0272）

一項關於KEYNOTE-189\\KEYNOTE-407\\KEYNOTE-024薈萃分析，評估帕博利珠單抗+化療對比單用帕博利珠單抗治療晚期≥50% NSCLC患者中的療效顯示，三項研究中化療組的PFS類似，分別為6個月、4.9個月、4.7個月，三個研究中聯合組或免疫單藥組vs化療組的ORR分別為61.4% vs 22.9%（189），44.8% vs 27.9%（024），60.3% vs 32.9%（407）。

目前晚期NSCLC驅動基因陰性一線治療的格局

免疫治療的未來方向

聯合治療應建立在聯合的每個藥物均有效的前提，以及堅實的生物學基礎之上

在於精準選擇人群，目前免疫治療尚未找到完美的預測因素，需整理組織病理學與分子學診斷，找到最佳生物標記物，精準選擇人群，發揮最大療效。