吳昌碩平生最愛梅花，曾有「安得梅邊結茅屋」之願。及至暮年，對梅花的眷愛之情與日遞增。梅，在冰天雪地萬花凋謝中，凌寒獨自開，顯其高潔。
梅花更是吳昌碩繪畫中表現得最多的一個題材，他酷愛梅花，早年即與梅結下深交。在他安吉寓所的小園中，植有數枝梅，梅花的出世之姿早已烙印在他的腦際。他把梅花看成自己的知己，「苦鐵道人梅知己，對花寫照是長技」。一年冬天，如拳的大雪把蕪園中一棵老梅樹上開花最盛的一根枝條壓折，落在鄰家園內。鄰家老翁把斷枝梅花養在瓦罐里送給他。吳昌碩十分惋惜，想起梅花的遭難，憂傷的心情久久無法消散。為排遣憂傷，他展紙濡筆畫了一幅老梅，並題長詩。詩末曰：「……風寒月落春寒深，應有花魂根下哭。淡墨聊當知己淚，貌出全神此長幅。殘麟敗甲好護持，莫再人間遭手毒。」畫家由老梅的遭際聯想人世的坎坷。
吳昌碩畫梅還常伴以怪石。他認為「石得梅而益奇，梅得石而愈清」，把這兩者比做知交。有了石頭為伴，構圖上就有較多的變化。如《梅石圖軸》（1912)，圖中梅為主體、以古篆隸筆法寫梅的枝幹，梅枝上繁花點點。梅枝後面，以淡墨勾勒出一方顧石，襯托出梅花堅強不屈的性格。