80後男性胸悶憋氣、活動後加重，CT提示雙肺間質性改變，初步診斷為間質性肺炎，但臨床多項輔助檢查均未能明確間質性肺炎的病因及分型。在診治陷入僵局時，同在一所醫院住在血液科的患者兒子引起了醫生們的注意，為什麼醫生會悄悄的問患者母親：兒子是親生的嗎？這位患者的診治為何從兒子的身上找到了突破口？這位80後患者到底得了什麼病？
內容來自同濟大學附屬東方醫院舉辦的第二屆「呼吸系統疑難、少見病臨床診治浦江論壇」，現場病例分析可戳文末「了解更多」觀看。
患者，男性，33歲，入院日期：2014-02-20，主訴：查體發現雙肺陰影半年，活動後胸悶憋氣3月。
現病史
患者半年前查體行肺CT檢查示：雙肺慢性炎症，部分呈肺間質纖維化，於當地醫院住院治療，給予應用「左氧氟沙星、頭孢西丁」抗感染及「氫化潑尼松（10mg/日）」12天，複查肺CT示肺部陰影較前無明顯吸收，出院後未規律治療。3月前感胸悶憋氣，活動後加重，無胸痛，無喘鳴，咳嗽咳痰少，無發熱、盜汗，無口乾眼乾，無關節疼痛等不適，為進一步診治收入院。
既往史
無高血壓、糖尿病史，「汗皰疹」病史多年（未正規診治），無藥物過敏史。
個人史
從事電工工作，曾有建築工地工作史3年；吸煙史7年，35支/天，10年前已戒；少量飲酒，無特殊藥物服用史。
家族史
父親健在，母親患有「哮喘」，1姐2妹均體健，否認家族遺傳病史。
查體
T：36.8℃，P：94次/分，R：20次/分，BP：115/70mmHg
青年男性，神志清，全身皮膚散在分布色素沉著及色素脫失區域，口唇無紫紺，鎖骨上淋巴結未觸及腫大，雙下肺聞及少許velcro囉音，心率94次/分，律齊，腹軟，肝脾未觸及，雙下肢無水腫，無杵狀指（趾）。
輔助檢查
胸部CT：雙肺胸膜下見斑片狀磨玻璃影、模糊小結節灶及纖維網格狀影，似乎和我們常見的肺纖維化IPF不太一樣，以雙上肺為主。右下肺外基底段片狀影，邊界模糊，局部支氣管略顯增寬（本院，2013-10-12）。
初步診斷：間質性肺炎，汗皰疹？
輔助檢查
血常規：白細胞計數4.31×10^9/L ，血紅蛋白127g/L，血小板4.31×10^9/L 。CRP：0.45mg/L（0-5）；血凝常規、D二聚體：大致正常。尿常規：陰性。血氣分析：PH7.44，氧分壓90mmHg，二氧化碳分壓46mmHg，氧飽和度95%。
血沉：12mm/；甲功五項：無異常；巨細胞IgM抗體：陰性；真菌G試驗：陰性；結核抗體：陰性；腫瘤標誌物：無升高；ENA、ANA、ANCA、風濕檢測：陰性
2014-02-21（入院第2天）胸部CT：
發現與2013-10-12胸部CT相似，主要還是以雙上肺和胸膜下為主的網格狀影，其次右下肺有片狀影，可看到充氣支氣管征。
肺功能：輕度限制型通氣功能障礙和彌散功能障礙
支氣管鏡檢查：鏡下管腔通暢，無異常。
灌洗液病理：（右下後基底段灌洗）塗片內見數個核略大細胞，性質不易確定，請結合臨床，建議必要時再送痰液檢測。
由於右下肺有結節，我們認為不排除腫瘤的可能性，所以做了PET-CT。
PET-CT（2014-03-04）：肺間質改變，右下肺結節，SUVmax1.3。SUV小於3.5惡性腫瘤可能性小，故不考慮惡性腫瘤所致間質性肺炎。
> 青年男性，職業電工，既往吸煙史，從事建築工作3年；
> 發現肺部陰影半年，活動後胸悶憋氣3月；
> 影像學示雙肺多髮網格影；
> 肺功能：限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙；
> 感染性指標：陰性；
> 血清化驗（自身免疫學指標）陰性；
> 氣管鏡灌洗液病理見數個核略大細胞，性質不易確定；PET-CT無陽性發現；
> 診斷間質性肺炎：病因？分型？
從胸部CT看，右下肺病灶小葉間隔分布，初步印象是淋巴管引流障礙相關性疾病？
從皮膚的表現來看，有沒有可能是全身性的疾病累及到肺？
目前來看，這個年輕男性從影像學上可以排除一些疾病（如職業為電工，有可能會出現焊工塵肺），應該是遺傳性、先天性疾病？
吸入因素：職業（有機/無機）（可能吸入一些電焊氣體）、環境（包括家居）、愛好（鳥/寵物）（無）、少量反覆誤吸
膠原血管疾病、血管炎（無）
肉芽腫疾病：結節病、PLCH（不像）
感染：病毒、PCP、非典型病原體（均無證據）
腫瘤：肺腺癌（肺泡細胞癌）、癌性淋巴管炎？（做過PET-CT；SUV值僅1.3，無證據）
某些特異性疾病：肺泡蛋白沉積症（PAP）、肺淋巴管平滑肌瘤病、慢性嗜酸細胞性肺炎、醫源性（藥物/放射）（不存在）
繼發於其他系統疾病：消化、腎臟、循環等（有皮膚病，其他無）
遺傳因素：家族性IPF、結節性硬化、神經纖維瘤病、代謝儲存病（無）
特發性間質性肺炎（IIP）（均不符合）：主要的IIP：慢性致纖維化性IP（IPF、NSIP）、急性/亞急性IP（COP、AIP）、吸煙相關性IP（DPB、RBILD）；少見的IIP：特發性淋巴細胞間質性肺炎、特發性胸膜肺纖維彈性組織增生症；不能分類的IIP：急性纖維素性機化性肺炎、氣道中心性間質性肺炎。
以上條件均不符合，無法確診疾病，我們如何尋找突破口？
1、仔細反覆詢問病史，既往史、職業史、家族史，對於間質性疾病而言，病史的詢問尤為重要
2、認真詳細的查體
3、血清化驗、胸部影像學、肺功能、支氣管鏡檢查
4、做有創肺活檢嗎？TBLB、經皮肺活檢？胸腔鏡肺活檢還是開胸肺活檢？能給我們提示嗎？
5、反覆閱讀，仔細推敲患者輔助檢驗檢查結果
6、查閱文獻
1、鬚髮灰白、指甲薄如蟬翼
查體：患者僅33歲，頭髮、鬍鬚就都是灰白的；全身皮膚改變（手指比較細長；手心和手背皮膚有改變，主要為色素脫失和色素沉著交替存在，部分有脫屑）；粘膜改變（口腔粘膜改變、舌體白斑）；指（趾）甲改變（腳趾指甲變形，手指指甲有開裂、變薄、缺失）；
診療經過
皮膚科第1次會診：PE：患者全身皮膚大理石樣改變，無自覺症狀，雙手掌部可見皮膚粗糙，乾燥脫屑。考慮：1、皮膚異色症（全身皮膚）2、濕疹（掌部）可能；建議真菌鏡檢。
輔助檢查：真菌鏡檢：
發現菌絲陽性，於是皮膚科第2次會診，會診意見：患者雙手部皮膚粗糙乾燥脫屑，真菌鏡檢（+）。考慮「手蘚」可能，建議必亮外用Bid。
2、兒子患再生障礙性貧血
病史：
既往史：幼時（8歲起）指甲變薄，開裂，脫落，眼睛頻繁流淚；
職業史：電工，建築工地工作史3年；
家族史：兒子患再生障礙性貧血，目前反覆在我院兒童血液科治療。
這裡思路可能就清楚了許多，我們再次進行了臨床診斷分析
臨床表現：肺纖維化（主要）；青年男性：灰白頭髮及鬍鬚；皮膚粘膜改變：全身皮膚大理石樣改變，色素沉著與脫失交替分布，掌心皮膚乾燥脫屑；口腔粘膜白斑；指甲改變 ：指（趾）甲發育不良，萎縮變薄，變尖，變細，無指甲；流淚：鼻淚管阻塞。
家族史：兒子患再生障礙性貧血。
那麼患者的肺纖維化和他兒子的再生障礙性貧血有什麼關係？是不是遺傳性疾病？基因檢測有必要嗎？
我們順藤摸瓜，正好患者兒子在我院兒童血液科住院，翻看孩子的病例，這個患者的診斷一下清晰明了！
患者兒子目前12歲，4歲時診為「再生障礙性貧血」，常規治療效果不佳，9歲時就診於中國醫學科學院血液病醫院，行骨髓細胞學及骨髓病理學檢查，基因檢測示：TINF2基因的一個雜合變異（c.849：缺失G，來源於父親），符合常染色體顯性先天性角化不全症3型。診斷為「先天性角化不全」，10歲時在北京某醫院行異基因造血幹細胞移植，此後反覆在我院兒童血液科治療。
最終診斷：先天性角化不全症
隨訪：活動性呼吸困難逐漸加重，出現了氣胸
由於兒子反覆治療的花銷已經很大了，這位患者診斷後沒有特別治療，曾去過多家醫院，考慮過肺移植，但由於是遺傳性疾病只好作罷。隨後在我院隨訪，呼吸困難逐漸加重，間質改變越來越嚴重，原來是上肺比較明顯，後來下肺病變也加重了，再後來右上肺出現大泡，最後出現氣胸，反覆住院，這個患者後來再也沒有來了……
胸部CT（2017-07-11）：
胸部CT（2018-02-22）：
胸部正位片（2018-03-01）：
胸部正位片（2018-06-01）：最後一次
1、概述
先天性角化不全症（簡稱DKC）也叫做Zinsser-Engman-Cole症候群，是一種罕見的進行性骨髓失能症候群。
這個疾病主要有三種特徵：
網狀皮膚色素沉著過多；
指（趾）甲營養失調；
口腔黏膜有白斑。
於此疾病中可發現染色體端粒酶功能不良、核糖體缺乏和蛋白質合成功能異常等現象。早期死亡的原因常與骨髓失能、感染、致死的肺部併發症，或惡性腫瘤有關。
2、遺傳模式
目前發現，導致DKC的各種端粒酶相關基因突變，主要包括DKC1、TERC、TERT、NOPl0、NHP2、POTlb和TINF2等。近年國外較大樣本數據顯示，上述基因突變約涵蓋60％的患者，存在Ｘ染色體隱性、常染色體顯性和常染色體隱性等3種遺傳模式，另有約40％的致病基因尚未明確。
3、症狀特徵
先天性角化不全症患者通常在10歲左右，會開始出現典型症狀，常以皮膚色素沉著和指（趾）甲異常等先表現。表皮黏膜的典型的特徵，通常在5～15歲時出現。皮膚網狀色素沉著過多、指（趾）甲營養失調和黏膜白斑症為先天性角化不全症三個主要的典型症狀。
4、臨床表現
1、皮膚：主要是皮膚不正常色素沉著，可見雜色班紋狀或是網狀的黑到灰色的暗色斑塊或是淺色色斑。主要發生在上部軀幹、頸部和臉。其他症狀，包括頭皮、眼眉和睫毛的脫髮症；過早灰白髮；掌心皮膚角化過度。
2、指（趾）甲：有90%病患會有指（趾）甲營養失調的情形，通常手指先發生。指（趾）甲開始先隆起而後縱向裂開，並持續萎縮、變薄和翼狀化，最後導致指甲變小或消失。
3、黏膜：約80%患者會有典型黏膜白斑症，通常發生在口腔黏膜、舌頭和口咽部。其它黏膜，如食道、尿道開口、龜頭、淚管、結膜、陰道、肛門等，也可能受影響。這些區域發生收縮和狹窄，最後導致吞咽困難、排尿困難、包莖和淚溢。
4、骨髓失能：約有90%的個案會有外周血細胞減少情形。有些病患會以此為最初表現的症狀，通常在10歲左右開始出現。骨髓失能是造成死亡的重要原因，約有70%是因為骨髓失能而造成出血和機會性感染。
5、肺部合併症：約有20%先天性角化不全症的個案會有肺部合併症，肺部纖維化和肺部血管系統的異常。患者應避免服用會產生肺部毒性的藥物；並且在骨髓移植期間，保護好肺部。
6、增加惡性腫瘤的風險：患者較高的惡性黏膜瘤發生率，特別是鱗狀上皮細胞癌，如口腔、鼻咽、食道、直腸、陰道或者子宮頸。這些地方經常發生黏膜白斑病。皮膚的鱗狀上皮癌的流行率也會升高。其他惡性腫瘤包括何杰金氏淋巴瘤、胃腸道的腺癌和支氣管和喉頭癌。通常在30歲左右開始出現惡性腫瘤。
7、神經系統：患者會有學習困難和智力缺陷的問題。
8、眼睛：有80%先天性角化不全症患者會有結膜炎、眼瞼炎及淚管狹窄導致的溢淚。
9、骨骼系統：患者可能會有下頷骨發育不全、骨質疏鬆、無血管的壞死和脊柱側彎。
10、胃腸系統：包括食管曲張、肝脾腫大和肝硬化。
11、生殖泌尿系統：Hypospastic睪丸、尿道下裂和輸尿管狹窄。
12、女性帶因者：先天性角化不全症的女性帶因者也許有少數的臨床症狀。一項最近研究表示，20位女性帶因者中有三位有臨床症狀，包括：單一營養不良的指（趾）甲、淺色色素斑、或輕微黏膜白斑病等臨床症狀。
5、診斷
1、典型表現（三聯征）：皮膚色素沉著：彌散性棕褐色或灰褐色、斑點狀或網格狀的色素沉著，可融合成片。常始發於面部和頸胸部，可逐漸擴展至全身。黏膜白斑：舌面和頰黏膜增厚性白斑。指（趾）甲發育不良：指（趾）甲逐漸生長緩慢、增厚變形或萎縮，直至最終脫落。
2、皮膚活檢：表現為角化過度或角化不全，表皮萎縮；真皮層黑素顆粒沉著及噬黑素細胞聚集。
3、相關基因檢測：端粒酶相關基因檢測。
6、治療
血細胞下降是DKC的嚴重表現和主要致死原因，故為目前國內外藥物治療研究重點。
小劑量雄性激素可促進端粒酶活性，有效率可達60～70％；
小劑量糖皮質激素，可聯合雄性激素，有效率約70％左右；
allo-HSCT，移植成功可獲得造血功能重建；
外源性TERC療法，實驗研究發現採用外源性TERC治療DKC1和TERC突變者，有助於恢復端粒酶活性和端粒長度，但其可行性有待臨床；
因為DKC與獲得性再障的免疫介導發病機制完全不同，所以不能採用IST治療。
7、預後
先天性角化不全症為一多重複雜的疾病其預後不佳，平均存活年齡為30歲。大部分的死因與感染、出血和惡性腫瘤有關。有紀錄的先天性角化不全症約有70%個案死亡是因為骨髓失能或其合併症所致，這些個案死亡的平均年齡為16歲。
1、遺傳性疾病：患者兒子基因檢測結果明確，為常染色體顯性先天性角化不全症，那這個患者的遺傳方式是什麼？他的父母及兄弟姐妹身體都沒有特殊疾病，而且還私下詢問了患者母親，確證是具有血緣關係的母子。既然是常染色體顯性遺傳，為什麼患者的父母、姐妹都未患病？患者有2個孩子，兒子患病，另一個4歲的女兒目前狀況良好，那以後會不會發病？
2、家系圖的繪製：血樣採集
3、治療：再生障礙性貧血可以進行幹細胞移植，肺纖維化可不可以肺移植呢？移植後還會不會再發病？
間質性肺疾病是一組異源性疾病，病因眾多，臨床表現各異，診斷和治療均存在困難。在分析具體原因時，注意影像學形態、分布，需要把常見的病因逐一考慮、排除；對於找不到原因者，還需要考慮少見情況，不要輕易下「特異性」定義。詢問病史、查體也很重要，這樣才能「山重水複疑無路，柳岸花明又一村」。
來源：第二屆「呼吸系統疑難、少見病臨床診治浦江論壇」