西妥昔單抗（商品名：愛必妥）作為一種抗EGFR單抗靶向治療藥物，已在國內外臨床應用多年。然而，儘管國外指南基於EXTREME研究將其納入晚期復發轉移頭頸鱗癌的一線治療方案，但在國內，其主要還是用於RAS野生型的晚期結直腸癌患者。近日，基於在中國患者中開展的CHANGE-2研究，西妥昔單抗被我國FDA批准了用於中國復發轉移頭頸鱗癌患者的一線治療適應症，這必將推動我國晚期頭頸部鱗癌治療的進展，並惠及更多患者。本期，我們邀請在頭頸部腫瘤領域深耕多年的臨床專家：湖南省腫瘤醫院頭頸腫瘤內科王偉教授、遼寧省腫瘤醫院頭頸外科李振東教授、上海第九人民醫院頭頸腫瘤科/放射治療科朱國培教授，請他們基於循證證據及結合臨床經驗分享西妥昔單抗新適應症的獲批對於我國晚期頭頸鱗癌臨床實踐的意義。
王偉教授
主任醫師，博士，碩士生導師
湖南省腫瘤醫院，中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院老乾特需/頭頸內科主任
中國臨床腫瘤學會(CSCO)腫瘤支持與康復治療專家委員會委員
中華醫學會組織修復與再生分會頭頸部組織修復與再生學組委員
李振東教授
主任醫師，碩士生導師
遼寧省腫瘤醫院（中國醫科大學附屬腫瘤醫院）頭頸科主任
省重點專科帶頭人，享受國務院政府特殊津貼
中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會常委
遼寧省抗癌協會頭頸腫瘤第一第二屆專業委員會主任委員
朱國培教授
主任醫師，碩士導師，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院放療科
美國放射治療學會ASTRO會員
中國醫師協會腫瘤醫師分會頭頸腫瘤專委會委員
中國臨床腫瘤學會CSCO頭頸腫瘤專業委員會常委
頭頸部腫瘤發病部位特殊，復發風險高，
治療難度大
談及頭頸鱗癌的發病特點，朱國培教授表示，中西方人群在頭頸鱗癌的流行病學方面存在一定差異。西方人群以HPV感染相關的口咽癌為主，中國頭頸鱗癌患者則以鼻咽癌最常見，約占一半以上。其他頭頸鱗癌則包括口咽癌、喉癌、下咽癌、口腔癌等。此外，西方人群中70%的口咽癌發生與HPV感染相關，這一數據在中國僅占20%~25%。另外，口腔癌在海南、廣東、廣西和湖南等居民具有嚼檳榔習性的地區更易發生。在北方，頭頸鱗癌的發病則更與吸煙、飲酒等生活習性密切相關，下咽癌和口咽癌發生率更高。
李振東教授指出，對於頭頸部腫瘤的治療，臨床通常採用以手術為主的綜合治療策略。但手術切除可能使患者喪失部分消化、呼吸、進食等功能，從而影響患者的生活質量。除局部治療外，化療也是常用的治療手段，順鉑聯合5-FU（氟尿嘧啶）或聯合紫杉醇類是當前臨床實踐中常用的一線化療方案。同時，表皮生長因子受體（EGFR）在頭頸鱗癌中廣泛過表達，占95%以上，可成為重要的治療靶點。
西妥昔單抗用於頭頸鱗癌患者的循證之旅：
從EXTREME到CHANGE-2
EXTREME研究是一項在西方人群中開展的前瞻性Ⅲ期隨機研究，探索了在鉑類聯合5-FU的化療基礎上，給予抗EGFR藥物西妥昔單抗對復發/轉移頭頸部鱗癌患者的療效與安全性。結果證實，化療基礎上聯合西妥昔單抗能夠有效提高抗腫瘤活性，顯著延長患者總生存，為晚期復發轉移頭頸鱗癌的治療帶來希望。
王偉教授指出，EXTREME研究是在高加索人群中進行，並未納入中國患者，因此國內學者特別設計了適合中國人體質和用藥劑量習慣的CHANGE-2研究。該研究結果的公布，為中國復發/轉移頭頸鱗癌患者使用西妥昔單抗提供了強有力的依據。
李振東教授在對CHANGE-2研究進行介紹中指出，CHANGE-2研究是一項多中心、隨機、開放標籤、III期臨床試驗，評估改良的EXTREME方案與鉑類療法用於中國復發/轉移頭頸部鱗癌患者的療效和安全性。結果顯示，在中國復發/轉移頭頸鱗癌患者中，化療聯合西妥昔單抗可顯著改善抗腫瘤活性，患者客觀反應率（ORR）達到50%（對照組為26.6%），同時無進展生存（PFS，5.5個月vs 4.2個月，HR=0.57）以及總生存（OS，11.1個月vs 8.9個月，HR=0.69）顯著延長。
王偉教授強調，西方人群與亞洲人群種族不同，藥物代謝和發病機制也存在一定區別。因此CHANGE-2與EXTREME研究相比，中國患者接受西妥昔單抗聯合化療具有更高的緩解率。原因可能有多方面：首先，西方人群對順鉑造成的噁心、嘔吐等副作用具有更高關注度，但亞裔人群對此關注度較低，耐受性也相對更好。在EXTREME研究中，僅61%的患者使用順鉑。CHANGE-2研究中則有95%以上的患者使用順鉑。其次。EXTREME研究開展較早，彼時處理化療不良反應的藥物較少。現在治療嘔吐等不良反應的藥物已經有了長足進步。再者，頭頸部腫瘤患者90%以上都是男性，在頭頸鱗癌特別是男性患者中使用順鉑發生噁心、嘔吐等不良反應的風險更低。綜合多方面原因，CHANGE-2研究中具有更多比例的患者使用順鉑具有其臨床合理性。
儘管免疫治療興起，西妥昔單抗在晚期頭頸鱗癌治療中依然處於基石地位
自從2016年免疫檢查點抑制劑開始被推薦用於復發轉移頭頸鱗癌的治療，已經先後湧現多個相關循證證據。對此，王偉教授表示，免疫檢查點抑制劑確實給部分頭頸鱗癌患者帶來了獲益，但同時也面臨著一些問題。首先，免疫檢查點抑制劑用於晚期頭頸鱗癌的一線和二線相關臨床證據結果尚沒有完全在國內公布。其次，免疫檢查點抑制劑的應用仍然沒有十分明確的生物標誌物。因此，免疫治療在國內晚期頭頸鱗癌患者應用中尚還有較長的路要走。
朱國培教授指出，EXTREME研究和CHANGE-2研究證實化療基礎上聯合西妥昔單抗用於晚期頭頸鱗癌患者能夠有效提高抗腫瘤活性，顯著延長患者總生存。而在臨床應用中，我們也的確體會到了其為患者帶來的獲益。同時，免疫治療興起，西妥昔單抗的應用似乎受到了一定的挑戰。然而，基於最新的數據，免疫檢查點抑制劑在一線治療頭頸部鱗癌中的應用，篩選潛在獲益人群非常關鍵，同時，免疫治療單藥或聯合化療在亞裔患者的療效也需要更多數據的驗證。總之，儘管免疫治療興起，西妥昔單抗在晚期頭頸鱗癌的一線治療中依然處於基石地位。
西妥昔單抗治療頭頸腫瘤未來之路將延續拓展
自2008年EXTREME研究結果公布，臨床開始逐漸使用西妥昔西單抗治療復發轉移頭頸鱗癌患者。但長期以來，國內並未批准其一線治療頭頸鱗癌的適應症，因此在使用過程中常常存在醫患溝通問題。王偉教授在接受採訪時指出，如今適應症終於獲批，對國內臨床醫生而言，處方西妥昔單抗時將更有信心，對國內患者而言，則會有更多獲益。
西妥昔單抗在進入醫保之前，其價格對頭頸部鱗癌這一類經濟條件相對較差的患者帶來較大經濟負擔。基於西妥昔單抗順利獲批頭頸鱗癌適應症並將進入醫保，其惠及的患者將大幅增加。西妥昔單抗在頭頸部腫瘤中的應用，也有望像其在晚期結直腸癌患者中那樣更為廣泛。
談及西妥昔單抗的未來探索，李振東教授分享了幾個可能的研究方向，例如：西妥昔單抗與其它靶向藥物如CDK46抑制劑、PI3K抑制劑聯合也可能產生協同靶向作用，用於復發轉移頭頸鱗癌特別是免疫治療無效的患者具有重要價值。此外，關於免疫治療聯合化療及西妥昔單抗等靶向治療用於一線治療的方案，目前已有小樣本數據。朱國培教授指出，隨著更多相關研究的開展，西妥昔單抗在中國頭頸部鱗癌患者中的應用價值將得到更加充分的體現！