限制腎上腺素合成的HSD3B1(1245A)等位基因可限制雙氫睪酮的體外合成，而促腎上腺素合成的HSD3B1(1245C)等位基因會促進雙氫睪酮的體外合成。回顧性研究顯示，促腎上腺素合成等位基因在白人男性中頻率最高，可能與去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）早期發展相關。近日，JAMA Oncology發表了一項研究顯示，促腎上腺HSD3B1基因型與CRPC的早期發展相關，並與經雄激素剝奪治療（ADT）±多西他賽治療的低轉移負荷轉移性前列腺癌的總生存期（OS）較短相關。
研究背景
近年來，晚期前列腺癌的治療格局發生較大變化。其中值得注意的一點是，通過將轉移性CRPC治療的藥物重新定位，並納入前期治療，可獲得生存獲益。例如，與單獨使用ADT相比，在開始ADT治療時加入多西他賽、阿比特龍、恩雜魯胺或阿帕魯胺可顯著提高生存率。然而，不同患者中治療結局仍有明顯的差異，這反映了潛在的生物異質性，對個體患者來說，最合適的治療方法還不清楚。因此，需要基於耐藥機制的較完善的生物標誌物。
本研究分析了E3805 CHAARTED研究的結果，並假設HSD3B1基因可能與低轉移負荷密切相關。
研究方法
E3805 CHAARTED研究是一項大型、多中心、III期研究，評估了ADT聯合或不聯合多西他賽用於初治轉移性前列腺癌的療效。2006年7月28日到2012年12月31日期間，790例患者進行了隨機分組，其中527例患者有可用DNA樣本。本研究回顧性收集了E3805 CHAARTED研究中的475例胚系HSD3B1突變患者數據，並對臨床結果進行了基因型分析。數據分析時間為2006年7月28日至2018年10月17日。
研究結果
2006年7月28日至2012年12月31日期間，790例患者進行隨機分組。其中，10例患者不符合條件，7例患者的信息不完整，聯合組有6例患者沒有開始指定的治療，總共527例患者有可用的DNA樣本，並同意納入遺傳學研究（圖1）。限制腎上腺基因型定義為無HSD3B1(1245C)等位基因（例如，僅出現HSD3B1[1245A]基因型），而促腎上腺基因型定義為出現HSD3B1(1245C)一個或以上等位基因。促腎上腺基因型發現於56.8%（270/475）的白人男性中，而非白人男性僅占13.5%（7/52）（P＜0.001）。後續分析主要聚焦白人男性患者。
圖1 研究設計
高轉移負荷與低轉移負荷患者的特徵見表1、表2。總人群的中位年齡為63歲，在低轉移負荷患者中，按基因組分層的患者特徵和治療特徵無顯著差異，而在高轉移負荷患者中，限制腎上腺基因型患者的ECOG評分較低。低轉移負荷組和高轉移負荷組的中位隨訪時間分別為64.4個月和42.6個月，與限制腎上腺基因型相比，低轉移負荷的促腎上腺基因型CRPC患者的2年無疾病進展率較低，分別為51%和70.5%（P=0.01）。在多因素分析中，促腎上腺基因型仍然與CRPC較高風險相關（HR=1.89,P=0.02）。在高轉移負荷組中，按基因組分層的2年無疾病進展率無差異，分別為26.6%和27.3%（圖2B），無論在高轉移或低轉移負荷組，治療組和基因型無相關性（圖3A B）。低轉移負荷患者均不能從多西他賽中獲益，而高轉移負荷患者不論基因型如何均能從多西他賽中獲益。
表1 低轉移負荷患者特徵
表2 高轉移負荷患者特徵
與限制腎上腺基因型患者相比，促腎上腺基因型低轉移負荷患者的5年OS率明顯較低，分別為57.5%和70.8%（P=0.03）（圖2C），多因素分析顯示，促腎上腺基因型仍與死亡風險較高相關（HR=1.74，P=0.045）。在高轉移負荷患者中，按基因型分層的5年OS率無明顯差異，37.3% vs 33.1%（P=0.65）。論在高轉移或低轉移負荷組，治療組和基因型無相關性（圖3C D）。低轉移負荷患者均不能從多西他賽中獲益，而高轉移負荷患者不論基因型如何均能從多西他賽中獲益。
圖2 基因型分層的生存分析
圖3 生存分析
討論與結論
促腎上腺HSD3B1基因型與CRPC的早期發展相關，並與經AST聯合或不聯合多西他賽治療的低轉移負荷轉移性前列腺癌的總生存期較短相關，同時發現，HSD3B1基因型與高轉移負荷疾病患者的臨床結局無關。前列腺癌進展為CRPC後雖然接受了後續治療，但促腎上腺基因型仍影響了整體生存。該研究首次為HSD3B1對臨床結局的重要性提供了前瞻性支持。
參考文獻：
Hearn JWD, Sweeney CJ, Almassi N, et al. HSD3B1 Genotype and Clinical Outcomes in Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer [published online ahead of print, 2020 Feb 13]. JAMA Oncol. 2020;e196496. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6496