王維虎教授：原發性肝細胞癌放療進展盤點

前言

原發性肝癌是全世界發病率高、致死率高的惡性腫瘤之一。2018年全球惡性腫瘤流行情況顯示，肝癌發病率居第6位，死亡率居第4位，總體5年生存率僅為18%。肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌的主要病理類型（占75％~85％）。我國是肝癌大國，根據國家癌症中心2019年最新發布的數據顯示， HCC發病率在我國惡性腫瘤中位居第4位，死亡率位居第2位。手術切除是HCC的主要根治性治療手段。然而，鑒於患者就診時病期晚、肝功能差、一般情況差等原因，85%以上的患者無法接受根治手術。對於無法手術或拒絕手術的患者，可選擇放療、射頻消融（RFA）、肝動脈栓塞化療（TACE）以及全身治療等方法。

隨著放療技術發展的日新月異，放療治療HCC的安全性和有效性已經得到了廣泛證實。本文特別邀請北京大學腫瘤醫院王維虎教授，從小肝癌的根治性放療、放療聯合肝動脈栓塞化療、術後放療及HCC合併瘤栓放療四方面，帶您認識放療在HCC治療中的作用。

01 小肝癌的根治性放療

對於不能手術的直徑≤5cm的小肝癌患者，RFA是最常用的根治性治療手段，局部控制率可達70~90%；但存在一定局限性，在腫瘤位於肝包膜下或腫瘤鄰近大血管等情況下，RFA治療後可能存在殘留病灶。故體部立體定向放療（SBRT）已成為小肝癌的根治性治療選擇。

2016年，Wahl等人回顧分析了224例不能手術且無遠處轉移的HCC患者的局部治療情況，其中161例患者接受RFA治療，63例接受SBRT治療。兩組的腫瘤數目、大小及位置相近，但SBRT組的Child-Pugh分級更差（P=0.003）、AFP更高（P=0.04）、更多病人之前接受了其它治療（P=0.001）。結果顯示，SBRT和RFA的2年局控率分別為83.6%和80.2%，3級以上急性毒副反應的發生率分別為5%和11%。隨著腫瘤直徑增加，RFA的局部控制率明顯下降（P=0.006）；腫瘤直徑≥2cm的患者，SBRT治療的局部控制率優於RFA（P=0.025）。

2018年，《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol）雜誌發表了美國國家癌症資料庫2004年至2013年、接受SBRT或RFA治療的、Ⅰ~Ⅱ期不可手術HCC患者的長期生存數據，結果顯示，RFA與SBRT的5年總生存（OS）率分別為29.8%和19.3%（P<0.001）。但其中多數患者接受的放療劑量低於50 Gy，可能影響了SBRT的療效。其後，Chen Hu等人重新評估了該資料庫，提出利用觀察性研究數據進行療效比較時，需要考慮到選擇性偏倚對研究結果的影響；他們利用逆向選擇機率加權法校正傾向性評分分析中的選擇性偏倚後，結果顯示，SBRT與RFA治療的總生存率無明顯差異（P=0.57）。兩種治療手段對不可手術的Ⅰ~Ⅱ期HCC患者的療效相似，該結果在2019年ASTRO會議中發布。

2019年，發表在《放射治療和腫瘤學》（Radiother Oncol）雜誌的一項薈萃分析中，納入了32項研究—共1950例HCC患者，進而對SBRT治療的臨床可行性及療效進行了分析。其中85%為回顧性研究，82.3%患者為Child-PughA級，中位腫瘤大小3.3 cm （1.6~8.6 cm)，中位2 Gy的等效劑量83.3 Gy。SBRT治療的1、2、3年局部控制率分別為85.7%、83.6%、83.9%，3級以上消化系統和肝臟毒性低於5%。

由此可見，對於不能手術的小肝癌，SBRT治療是安全有效的（如圖1和圖2），但仍需大樣本前瞻性研究進一步證實，最佳放療劑量及分割方式仍在探索中。

圖1 圖2

註：北京大學腫瘤醫院不可手術的HCC患者，採用SBRT治療，處方劑量為50 Gy/5 f。圖1為2018年1月治療前的肝臟MRI圖像，圖2為2018年10月（即放療後9月）複查的肝臟MRI圖像，病灶達到CR（腫瘤完全消失）。

02 放療聯合肝動脈栓塞化療

TACE是無法手術的、中晚期HCC的有效局部治療方法之一，但由於HCC有肝動脈與門靜脈雙重血供，而TACE只對肝動脈供血部分腫瘤有效，故門靜脈供血部分腫瘤可能仍有殘留；此外，由於栓塞不徹底或腫瘤側支循環建立等原因，TACE很難使腫瘤完全缺血壞死。已有回顧性研究提示，對於TACE栓塞不完全的HCC患者聯合放療可改善生存。

2015年，《美國醫學會雜誌·腫瘤學》（JAMA Oncol）發表了一項納入25項臨床研究（11項為小樣本隨機對照研究）、共2577例HCC患者的薈萃分析，比較了TACE聯合放療與單純TACE治療的療效。結果顯示，放療聯合TACE較單純TACE治療明顯延長了中位生存（22.7個月對13.5個月，P<0.001）和5年生存（OR=3.98，95%CI 1.89～8.51）。放療聯合TACE治療較單純TACE治療的完全緩解率和部分緩解率明顯提高。在治療毒性方面，放療聯合TACE治療增加了胃腸道潰瘍、谷丙轉氨酶升高和膽紅素升高的發生率，而發熱、血小板減低、噁心嘔吐、食管炎及胃十二指腸炎的發生率並沒有明顯增加。亞組分析顯示，無論是否合併門脈瘤栓，放療聯合TACE治療的1年、2年、3年生存均顯著優於單純TACE治療。該研究顯示，對於中晚期肝癌患者，無論是否合併門脈瘤栓，採用TACE聯合放療的綜合治療較單純TACE治療可提高療效。

2019年發表在《腫瘤外科學》（Surg Oncol）雜誌的一項回顧性研究顯示，TACE聯合SBRT與單純TACE治療相比，3年OS（P=0.003)和3年無病生存（PFS）（P=0.012)顯著提高。多因素分析提示，聯合治療是改善OS和PFS的獨立預後因素。嚴重的治療毒性反應在兩種治療方式中並不常見。

局部放療聯合TACE治療可提高中晚期肝癌治療的有效率並改善生存，但同時增加了肝功能損傷的風險。因此，在放療前需進行肝功能評價，必要時給予有效的抗病毒及保肝治療，並選擇恰當的放療劑量及放療技術。

03 肝癌術後放療

由於部分HCC的病灶鄰近或累及肝門區大血管，手術切緣難以實現足夠的安全邊界，甚至出現切緣陽性，導致預後欠佳。此外，肝癌術後病理證實微血管受侵的比例高達15～57%，也是重要的預後不良因素。肝癌術後復發率高達70%，對於切緣安全邊界不足以及微血管受侵的高危患者，目前仍無公認的輔助治療手段，術後放療的價值仍值得探索。

2015年，王維虎等首次報道了HCC窄切緣術後調強放療的研究結果，該回顧性研究共納入181例HCC患者，中位放療劑量為56 Gy。其中，窄切緣手術聯合術後放療（A組）33例，單純窄切緣手術（B組）83例，寬切緣根治手術（C組）65例（窄切緣定義為切緣<1 cm，寬切緣定義為切緣≥1 cm）。結果顯示，A組、B組和C組的3年總生存率分別為89.1%、67.7%和86.0%，3年無病生存率分別為64.2%、52.2%和60.1%。在生存方面，窄切緣手術聯合術後放療的總生存（P=0.957）及無病生存（P=0.972）與寬切緣根治手術無明顯差異，窄切緣手術聯合術後放療的總生存（P=0.009）及無病生存（P=0.038）較單純窄切緣手術顯著提高。在治療毒性方面，窄切緣手術聯合術後放療的3級毒性反應發生率為12.1%，未出現4級及以上毒性反應。

該團隊於2019年ASTRO會議中報道的一項研究納入了234例HCC患者，再次對比了單純窄切緣手術及窄切緣手術聯合術後放療的療效。結果顯示，HCC窄切緣手術聯合術後放療較單純窄切緣手術降低了肝內復發率（P=0.009），傾向評分配比結果提示術後放療顯著改善無病生存（P=0.0076）。

此外，該團隊進行了一項HCC合併微血管受侵術後放療的研究，納入了136例接受根治性肝切除術且術後病理證實為微血管受侵的HCC患者，44例接受術後放療，42例接受術後TACE治療，50例接受營養支持等保守治療，結果顯示，術後放療較TACE治療及保守治療可明顯延長無復發生存（RFS）及總生存。

目前研究結果初步顯示，對於切緣安全邊界不足或者伴有微血管受侵的高危HCC患者，術後放療可能改善生存。

04 HCC合併瘤栓放療

HCC易合併靜脈瘤栓，常見類型包括門脈瘤栓（PVTT）及下腔靜脈瘤栓（IVCTT）。合併靜脈瘤栓的患者預後差，放療、TACE及靶向等治療手段均可應用，但最佳聯合治療方案仍存在很大爭議。

以往的一項薈萃分析對比了不同放療方式對PVTT的療效，納入了2513例HCC患者。結果顯示，三維適形放療（3D-CRT）、選擇性內放射治療（SIRT）和SBRT治療的有效率分別為51.3%、33.3%和70.7%（P<0.05），1年OS分別為43.8%、46.5%和48.5%（P=0.635），提示不同放療方式對PVTT治療的有效率雖有差異，但總生存相似。

2019年，J Clin Oncol雜誌發表了一項多中心隨機對照研究，納入了164例合併可切除的門脈主幹或左右支瘤栓的HCC患者，術前放療組和單純手術組各82例，術前放療處方劑量為18 Gy/6次。術前放療和單純手術的2年OS率分別為27.4%和9.4% (P<0.001)，2年DFS率分別為13.3%和3.3% (P=0.009)。兩組的手術相關併發症發生率和死亡率相似。

2019年發表在Radiother Oncol雜誌的一項隨機對照研究納入了52例合併PVTT的HCC患者，所有患者接受了肝臟部分切除術，術後隨機進入輔助放療組和對照組，輔助放療劑量為50 Gy/25 f。輔助放療組的6個月、12個月和24個月的無病生存（DFS）率分別為57.6%、15.3%和7.7%，對照組分別為19.2%、3.8%和0%（P=0.001）。輔助放療組的1年、2年和3年OS率分別為76.9%、19.2%和11.5%，對照組分別為26.9%、11.5%和0%（P=0.005）。未觀察到治療相關死亡或嚴重不良反應。

2019年，Radiother Oncol雜誌發表的另一項研究來自韓國，納入了639例、合併瘤栓、接受TACE聯合放療作為一線治療的HCC患者，其中26.4%的患者已有肝外轉移。根據Child-Pugh分級、有無肝外轉移和肝內病變負荷分為極低、低、中和高風險組。結果顯示，各組的中位生存期分別為84.8個月、14.7個月、10.3個月和5.7個月（P<0.001）。放療後3月內的3級以上肝功能異常、膽紅素升高、胃腸道出血的發生率分別是8.1%、1.5%、1.6%。研究提示，對於合併瘤栓的HCC患者，TACE聯合放療作為一線治療是安全有效的。

2019年，北京大學腫瘤醫院分析了63例合併瘤栓的HCC患者，在放療及TACE治療的基礎上聯合或不聯合索拉非尼治療。結果顯示，聯合治療顯著提高了PFS（P=0.044），但並未改善OS（P=0.094）。在不良反應方面，聯合索拉非尼治療僅增加了1～2級皮膚反應、手足綜合徵、腹瀉及脫髮的發生率。

綜合目前的各項研究，放療是合併瘤栓的HCC患者的重要治療手段，但最佳的聯合治療方式仍待探索。

總結

隨著臨床的不斷實踐和研究證據的不斷積累，放療在HCC治療中的價值得到了越來越多的認可，越來越多的患者接受放療並因此而提高療效。目前的研究證據顯示：不能手術小肝癌，SBRT是根治性治療選擇之一；對於接受窄切緣手術或合併微血管受侵的肝癌術後患者，術後放療可達到與根治手術相似的療效；對於中晚期肝癌，包括合併瘤栓的患者，採用包括放療在內的綜合治療可顯著延長生存。但目前的研究數據多來自回顧性研究，仍需要大樣本前瞻性研究提供更多的證據支持。此外，HCC放療聯合靶向治療或免疫治療的臨床研究正在如火如荼開展中，我們期待更新更好的研究結果。

撰稿 | 劉洋（唐山工人醫院）王曉航 王洪智 朱向高 王維虎（北京大學腫瘤醫院）

實習編輯 | 周思 （中國醫學論壇報）

編輯 | 郝冉 （中國醫學論壇報）

THE

END

專家簡介

王維虎 教授

北京大學腫瘤醫院 放療科主任 博士後導師

中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會肝癌專業委員會

主任委員

海峽兩岸醫藥衛生交流協會腫瘤防治專家委員會

副主任委員

北京醫學會腫瘤放射治療學分會 副主任委員

北京醫學會腫瘤放射治療學分會 肝癌放療學組組長

獲中華醫學科技二等獎、北京市科學技術三等獎

主編《消化系統腫瘤放療規範和靶區定義》

主編《消化系統腫瘤放療規範和靶區定義》