既然天亮得晚，身體也要晚一點工作才行

撰文丨多多（中科院神經科學研究所 研究生）

責編丨Danny

排版丨夏獺

俗話說：春困，秋乏，冬眠，夏打盹。但要問哪個季節起床最困難，冬天必須是當仁不讓。國內有人為了請假寫出「長沙冬天太冷，早上賴床起不來」的假條，國外需要冬令時制度以造福不少起床困難戶……看起來冬天不想起似乎是世界人民的共識。

關於其背後的原因，每個人心中都有自己的想法：

「溫度太低導致我們需要更長的時間啟動，就像冬天開車一樣」

「冬天天亮得晚，我們的身體也要晚一點開始工作」

……

那事實究竟是怎樣的呢？希望這篇文章能告訴你答案。

01 什麼是晝夜節律？——生物現象

為了回答這個問題，我們首先介紹一個聽起來高大上的詞兒「晝夜節律」。簡單來說晝夜節律就是我們生命活動以大約24小時為周期的變動：在24小時內，各種生命活動有序進行，下一個24小時又是一次重複。其實我們對此並不陌生：假如你昨天忘了上鬧鐘，不出意外地，你還是會在今天上午差不多的時刻醒來，不會睡到下午甚至明天的早上。「日出而作，日落而息」 「晝伏夜出」……這些其實都是晝夜節律的例子。

細心的你可能注意到了「晝夜」這個詞，它似乎在暗示著我們：這種節律和光照有關。事實上也確實如此。不過這裡我們先開這麼一個腦洞：假如沒有光照，我們的晝夜節律會發生什麼樣的變化？

圖1 日出而作，日落而息

人類歷史上有記載的首個研究此問題的科學家是法國地質學家Michel Siffre。他從1962年7月開始獨自在Scarasson的洞穴中生活了63天，並且每天記錄自己的各項生理指標。洞穴中沒有任何能提示他外界時間的線索，但他的晝夜節律依然保持規律[1]。這說明人類的晝夜節律並不一定需要外界光照維持。

圖2 Michel Siffre在洞穴中看書

為了更精確地測量晝夜節律周期，Harvard University的學者在1999年測量了更大範圍內的人群，結果顯示人類的內在晝夜節律周期是 24.18 小時，並且在年輕和年老的人群之間不存在顯著性差異[2]。這些結果都說明了，外界的時鐘並不是保證個體節律的必要條件。

圖3 內在晝夜節律分布直方圖：橫軸表示晝夜節律長短，縱軸表示被試者人數

02 為什麼可以保持晝夜節律？——內在機制

這些研究的結果指向了一個很有意思的問題：既然不需要外界時鐘我們就可以保持晝夜節律，那我們體內一定有一個內在的「時鐘」，那這個時鐘是怎麼工作的呢？

讓我們來開另外一個腦洞：假如你是上帝，你會怎麼設計這個「內在的時鐘」？

先來考慮一下這個「時鐘」有什麼特點吧：

1. 它的時間精度要求並不高。我們不需要在每天的同一時刻醒來，偏差可能是數分鐘甚至超過一小時，所以這個時鐘不需要一秒一秒地計數；

2. 這個「時鐘」並不一定要求時針分針秒針的存在。想像一個只有秒針的鐘，上面的刻度從0到86400（24小時×60分鐘×60秒），它同樣可以準確地指示時間，只是沒有按我們習慣的方式呈現。

不知道各位有什麼高見，但是我知道真正的上帝一定是個數學家，他設計了一個負反饋環路，只用了兩行方程就解決了這個問題。

「你在說什麼玩意？負反饋什麼？什麼環路？什麼方程」

別著急，我們先用一個捕食者和獵物之間動態平衡的例子來解釋什麼是負反饋環路：

1. 獵物數量（# of prey）上升，捕食者有更多的食物來源，會使得捕食者數量（# of predators）上升；

2. 捕食者數量上升，需要捕食更多的獵物，會使得獵物數量下降；

3. 獵物數量下降，捕食者食物短缺，捕食者數量下降；

4. 捕食者數量下降，獵物生存壓力變小，獵物數量上升。

圖4 捕食者和獵物的負反饋平衡

在上圖中，「+」表示獵物數量與捕食者數量變化呈正相關，「-」表示捕食者數量與獵物數量變化呈負相關。這樣一個負反饋系統有兩個重要特點：

1. 環路：獵物數量的變化通過影響捕食者數量最終又影響到獵物數量本身，捕食者數量亦然。

2. 負反饋：獵物（或捕食者）數量變化會通過環路導致其向相反方向變化。獵物多了，系統就會讓他下降，下降得多了又會讓它上升，捕食者亦然。

為什麼我們說這是個動態平衡呢？從上面的描述中我們會發現，獵物和捕食者的數量變化以相似的規律進行：先下降再上升，再下降再上升……如此循環。結果是二者的數量都在某一特定平衡數值上下浮動，但這種「平衡」並不是一成不變的，而是一直隨時間動態變化的。

「行吧，負反饋環路講完了，那你說的兩行方程是什麼意思？」

其實在數學上，這樣一個負反饋系統可以用一個常微分方程組刻畫：

為了證明我不是在瞎說，下面給大家看看我數值模擬得到的結果。注意到兩條線在很有規律地起伏了嗎？這種現象我們稱之為振蕩（oscillation）。

圖5 捕食平衡數值模擬：藍色表示獵物，紅色表示捕食者。數值為模擬數據，不代表真實情況。利用負反饋系統確定時間：僅展示第一個周期的結果。

事實上，這種負反饋環路系統的振蕩有非常準確的周期性，完全可以勝任晝夜節律計時器的工作。

來看圖5：在我們已經知道獵物數量在8-12千隻之間有周期性變化的前提下，為了確定現在處於周期的哪個時間（即橫軸），我們可以去測量現在有多少獵物（即縱軸）。假設測到的獵物的數值是11k，我們便可以回到圖中去找獵物數目（縱軸）等於11k的點，就可以讀出對應這個周期中哪個時間了。

「可圖上明明有兩個點，咋回事啊？」事實上，我們測有多少獵物的時候測的不只是一個時間點的數值，還包括周圍一段時間的數值。這樣我們就不光知道有多少獵物，還能知道獵物數量的變化趨勢（即變多還是變少）。回到圖上再看，兩個點是不是正好有一個是變多（A），有一個是變少（B），這不就對應上了嗎？

如果人體內存在類似獵物和捕食者的動態平衡——一個負反饋環路「時鐘」，我們就可以知曉當下的時間。這個「鍾」它沒有時針分針秒針，只是用某一個量（比如上面的獵物數量）的周期性變化指示時間。同時，它也不會非常精確。假如今天有個捕食者高興了多抓了兩隻獵物回家，這個鐘指示的時間就會有一些偏移，但是對一個有幾千隻獵物的系統來說，這種偏移的影響不會很大。

「好了好了，你說的都對，那你說的這些都是理論，你有實際證據嗎？」還真有，科學家們已經從分子層面發現了體內的負反饋環路。這個環路中那些特定分子的振蕩周期決定了細胞乃至生物體的節律[3]。

圖6 生物節律：負反饋環路的分子機制

我們把「period mRNA（周期mRNA）」看作獵物，「PER（周期蛋白）」看作捕食者。period mRNA增加導致PER增加，而PER會抑制period mRNA的形成從而降低period mRNA的數量，這就組成了一個負反饋環路。而且，他們在體內的濃度周期性地振蕩，而且周期正好就是24小時，你說巧不巧？（你問我圖中的TIM是什麼？先賣個關子，我們後面再聊它。）

研究表明，period基因相關產物（period mRNA, PER）的周期性振蕩是晝夜節律的分子基礎。因為發現了晝夜節律的分子機制，Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash和Michael W. Young三位科學家獲得了2017年諾貝爾生理學或醫學獎[3]。

圖7 2017年諾貝爾獎授予了發現晝夜節律的分子機制的科學家

03 什麼在影響晝夜節律？——外界調控

這種節律是一成不變的嗎？如果你倒過時差，那你一定會堅定地回答：當然不是，晝夜節律會隨著環境變化而變化。那麼，環境中的哪些因素會影響晝夜節律呢？我們在最開始提出的溫度和光照兩個假設都被實驗所支持，但光照似乎才是最主要的原因[4]。

研究發現，有無光照對晝夜節律的影響非常顯著。在光照誘導的條件下，老鼠甚至能產生22或26小時的節律[8]。如果新生兒因為某些原因無法接受光照（如失明），晝夜節律異常的機率將顯著升高[10]。除了光照的存在與否以外，光照是否規律也有很大影響：對新生兒而言，規律的光照有助於他們更快建立正確的晝夜節律[9]。然而，不規律的外界光照（包括電子產品的不當使用）也可能造成晝夜節律的異常[11,12]。這種異常會導致包括睡眠障礙在內的疾病，這在那些需要經常倒時差或者輪班的人身上尤為明顯[13]。

那麼，光照是如何影響晝夜節律的呢？首先，我們需要知道光照進入眼睛後又去了哪裡。這個問題的答案是視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），它的關鍵區域是一群光敏感的神經元[5]，他們可以將光照信號傳遞到松果體（pineal gland）從而調節激素水平的節律變化[6]，進一步地，調控著整個身體的晝夜節律，因此也被認為是節律的中樞。

圖8 SCN示意圖

那麼在SCN，光照是如何調控晝夜節律的呢？簡單來說是改變相關基因的表達水平。比如說圖6中TIM，它的作用是幫助PER進入細胞核。光照會使得TIM降解，那麼：

1. 有光照時TIM的量下降，PER無法進入細胞，就無法抑制period mRNA產生，導致PER的累積；

2. 到了晚上TIM的量上升，累積的大量PER進入細胞核抑制period mRNA產生，使得PER的量降低。

所以體內period mRNA和PER的濃度不僅維持著自己的振蕩，還被光照調控著。前面我們提到了，period基因相關產物（period mRNA, PER）就是我們體內的時鐘，光照如果通過上述途徑調控著這個時鐘，也就意味著它調控著我們的晝夜節律。當然，實際的機制比上面的描述要複雜很多。至於光照如何影響相關基因的表達（如TIM的表達水平）等問題，科學家們依然正在著手解決。

到此為止我們已經知道了體內的內在「時鐘」和外界光照對它的調控機制，但其實我們仍然有很多問題無法回答。其中非常重要的是：上述分子機制都是針對每個細胞而言的，不同細胞的節律周期差別很大。如果SCN是晝夜節律中樞，那麼SCN中的細胞是如何同步以產生個體的晝夜節律的呢？比如現在有兩個細胞，他們的周期分別是23和25小時，如何同步成24小時？顯然，23和25一平均就是24，但具體怎麼「平均」呢？細胞間的「交流」十分重要，現在已經有一些可能的模型解釋這種「交流」如何完成，但具體細節還有待進一步研究[7]。

圖9 細胞通過「交流」實現同步化

我們再回到最開始的問題，為什麼冬天起床這麼困難？一個很重要的原因是冬天日出更晚，我們的晝夜節律被相應地推遲。那要怎麼解決這個問題呢？

第一種方案是辭職，從源頭上解決這個問題，當然前提是你有錢；

第二種方案是壯著膽子拿這篇文章去找你們老闆，告訴冬天晚起是人類的天性，並要求推遲上班時間（當然你也可能被老闆開除，結果和第一種方案相同）；

第三種方案，如果你既沒錢又沒膽，那就加入早睡早起的養生大軍吧。

「我要是能早睡早起我還問你？」其實這沒有想像的那麼困難，下面就是一些可能有用的方法：

1. 起床之後儘快接觸到更多光照：讓你的身體更早地開始工作；

2. 傍晚之後儘量減少光照，尤其是電子設備的藍光，如調暗室內燈光，開啟護眼模式等：提前讓你的身體感受到夜晚的來臨，從而更早地休息；

3. 保持規律的作息（包括周末）：不要頻繁擾亂你的晝夜節律，讓它穩定地工作

最後祝大家都能起床愉快！

參考資料

1. Foer, J. (2008). Caveman: An Interview with Michel Siffre.Cabinet Magazine, (30).

2. Czeisler, C. A., Duffy, J. F., Shanahan, T. L., et al. (1999). Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker. Science, 284(5423), 2177-2181.

3. Hall, J. C., Rosbash, M., Young, M. W., & Ishiguro, K. (2017). The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017.

4. Baño Otálora, B. (2013). Funcionamiento del sistema circadiano en modelos fisiológicos y patológicos de cronodisrupción en rodedores: cronopotenciación por melatonina= Circadian system functionality in physiological and pathological rodent models of chronodisruption: cronoenhancement by melatonin. Proyecto de investigación.

5. Yan, L. (2009). Expression of clock genes in the suprachiasmatic nucleus: effect of environmental lighting conditions. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 10(4), 301-310.

6. Borjigin, J., Zhang, L. S., & Calinescu, A. A. (2012). Circadian regulation of pineal gland rhythmicity. Molecular and Cellular Endocrinology, 349(1), 13-19.

7. Bell-Pedersen, D., Cassone, V. M., Earnest, D. J., et al.(2005). Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nature Reviews Genetics, 6(7), 544.

8. Azzi, A., Evans, J. A., Leise, T., Myung, J., Takumi, T., Davidson, A. J., & Brown, S. A. (2017). Network dynamics mediate circadian clock plasticity. Neuron, 93(2), 441-450.

9. Yates J. (2018). PERSPECTIVE: The Long-Term Effects of Light Exposure on Establishment of Newborn Circadian Rhythm. Journal of Clinical Sleep Medicine, 14(10), 1829–1830.

10. Sack, R. L., Lewy, A. J., Blood, M. L., Keith, L. D., & Nakagawa, H. I. R. O. K. I. (1992). Circadian rhythm abnormalities in totally blind people: incidence and clinical significance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 75(1), 127-134.

11. Blume, C., Garbazza, C., & Spitschan, M. (2019). Effects of light on human circadian rhythms, sleep and mood. Somnologie, 1-10.

12. Oh, J. H., Yoo, H., Park, H. K., & Do, Y. R. (2015). Analysis of circadian properties and healthy levels of blue light from smartphones at night. Scientific Reports, 5, 11325.

13. Zee, P. C., Attarian, H., & Videnovic, A. (2013). Circadian rhythm abnormalities. Continuum: Lifelong Learning in Neurology, 19(1 Sleep Disorders), 132.

圖片來源

封面圖片 https://elpais.com/elpais/2018/10/23/inenglish/1540286443_626629.html

圖1 https://new.qq.com/omn/20181020/20181020A0JHIZ.html#p=1

圖2 http://www.cabinetmagazine.org/issues/30/foer.php

圖3 https://www.scisnack.com/2015/08/04/why-negative-feedback-is-good-for-the-climate/

圖8 https://en.wikipedia.org/wiki/Suprachiasmatic_nucleus

圖9 https://www.researchgate.net/figure/Synchronization-of-a-population-of-circadian-clocks-A-Illustration-of-two-types-of_fig2_257908100

原文標題：《光，晝夜與節律》
來源：腦人言

編輯：Be