陳功教授解讀2019年ESMO年會結直腸癌口頭報告（上）

2019年ESMO年會正在於2019年9月27至9月30日在西班牙巴塞隆納召開，本次大會展示的結直腸癌領域研究成果乏善可陳，算是近5年來最少的「小小年」，儘管收到了1300餘份摘要投稿，但最終被遴選為最重要環節-口頭報告的僅有4篇摘要，在ESMO大會持續大放異彩的免疫治療，今年在腸癌領域顆粒無收，毫無進展。管中窺豹，也足以洞悉目前結直腸癌整體研究面臨的尷尬局面與困境。

作者：陳功教授 中山大學腫瘤醫院

9月28日下午剛剛結束的口頭報告專場，詳細信息如下，陳功教授將以下四個研究的主要信息及個人見解給大家做了一個總結。

結直腸癌口頭報道專場（Proffered Paper ）

時間：2019-9-28，14:45-16:15

地點：Barcelona Auditorium (Hall 2)

內容：

1

LBA30_PR-法國IDEA研究中ctDNA對結腸癌輔助化療時程的預後和預測價值（Analysis of circulating tumour DNA (ctDNA) from patients enrolled in the IDEA-FRANCE phase III trial: Prognostic and predictive value for adjuvant treatment duration）

研究背景及基本信息

作為2017年公布結果的旨在對比III期結腸癌含奧沙利鉑輔助輔助化療時長（3個月對比6個月）的全球IDEA子研究之一，法國IDEA研究由於90%使用了FOLFOX，整體顯示了6個月輔助化療優效於3個月，3年DFS差異3.6%,p=0.011。尤其在高危組（T4或N2），差異更是達到8%，HR 1.44（95%CI 1.14-1.82），但在低危組（T3N1），不同化療時長的療效差異（2%）卻沒有顯著性，提示該亞組患者3個月化療可能是可行的。

而ctDNA已經有越來越多的證據表明有助於監測微小殘留病灶（MRD），早期發現復發轉移，本次研究者旨在法國IDEA研究人群中來探索ctDNA技術的預後價值及對於不同化療時長的療效預測價值。

2010例法國IDEA研究人群中，共有1346例患者採集到了術後但輔助化療開始前的血標本而進入本次研究，最終有805例ctDNA結果可用於分析。ctDNA的檢測採用ddPCR技術，僅檢測2個甲基化的標誌物（WIF1和NPY）。

主要研究結果

a) 基線ctDNA（術後、化療前）陽性率為13.54%，陽性與T4、低分化、腫瘤穿孔有關。ctDNA檢測人群與未檢測人群的總體預後一樣，提示該群體的結果可以基本代表整個法國IDEA研究人群。

b) ctDNA具有強烈的預後價值

陽性組與陰性組的2年DFS分別為64.12%和82.39%，HR=1.85(95%CI 1.31-2.61), p<0.001。而ctDNA陰性和陽性兩組間人群特徵均衡，在年齡、性別、PS評分、T/N分期、腸梗阻、淋巴結送檢數目、化療方案、化療時長和MSI狀態等各個因素間都沒有顯著差異。

c) ctDNA的療效預測價值

不管是3個月還是6個月化療時長，ctDNA陰性的預後均明顯優於陽性，p<0.0001，高危組尤甚。而那些ctDNA陽性但接受了6個月化療的患者，其預後接近ctDNA陰性且化療3個月者。即便在低危組，ctDNA陽性而又僅接受3個月輔助化療組的患者預後最差。

結論

ctDNA具有強烈的預後價值和預測價值，僅接受3個月治療的ctDNA陽性者預後最差。

2

522O-通過ctDNA的突變追蹤來檢測局限性結直腸癌患者的微小殘餘病灶（MRD）並甄別那些高危復發風險患者，不管分期、CDX2表達缺失和CMS分型（Mutation tracking in circulating tumour DNA (ctDNA) detects minimal residual disease (MRD) in patients with localized colorectal cancer (CRC) and identifies those at high risk of recurrence regardless of stage, lack of CDX2 expression and CMS subtype）

研究背景及基本信息

來自西班牙的該研究旨在通過對150例局限性結直腸癌（臨床分期I-III期）進行從術前基線到術後不同時點的ctDNA監測，來監測早期復發轉移。一共有11個采血點，持續到術後3年。使用的NGS基因檢測套餐包括29個基因。配對檢測腫瘤組織的基因突變情況，並在後續的ctDNA中追逐原發灶出現的腫瘤性突變。該研究還同時探索了CDX2表達和CMS分型等標誌物的價值。

主要結果

a) 術前ctDNA：術前陽性率63.8%，與分期有關，II/III期患者顯著高於I期，但無預後預測價值，

b) 術後ctDNA: 陽性率20.3%，具有強烈預後預測價值，ctDNA陽性者DFS明顯縮短（HR 6.96，p=0.0001），復發率57.1%，而陰性組僅為10.1%。

通過連續采血檢測ctDNA進行突變追逐，顯著提高了復發風險的預測，並能預測輔助化療後的早期復發，較常規的影像學檢查提前了11.8個月。

c) 多因素分析：僅術後ctDNA和CDX2表達是獨立的預後預測因素

研究結論

通過ctDNA連續追蹤原發瘤組織出現的突變，能預測早期復發風險，並早期發現復發轉移，較常規影像學檢查明顯提前。輔助化療結束時ctDNA仍陽性提示可能對治療耐藥。

陳功教授解讀與臨床啟示

上述兩個研究屬於精準醫學應用於早期結直腸癌臨床實踐的典範：如何甄別術後高復發風險患者，更早、更有效檢測腫瘤復發與轉移，並能開始治療。

目前看來，隨著技術日臻完善，ctDNA檢測是最有前途的，術後ctDNA持續陽性的患者，肯定是高復發風險。

中山大學腫瘤徐瑞華院長聯合復旦大學腫瘤醫院、浙江大學第二附屬醫院開展的一項前瞻性多中心研究，使用世和基因的425基因套餐，初步結果也和本次大會的很類似（見下圖），術後ctDNA持續陽性的患者，復發風險非常高。

現在的問題是，我們應該檢測什麼樣的ctDNA?使用多大的panel是適合的？這些都沒有定論及答案，首先當然要考慮敏感性、特異性，基於腫瘤原發灶突變基因的ctDNA突變追蹤無疑是很有前途的一個方向。其次，當然就是要考慮花費及代價。

第二個問題是ctDNA甄別出來的高復發風險患者，應該強化治療嗎？儘管目前已經開始了相關臨床研究，但尚未有數據。本次法國IDEA研究的這個分析，能給我們的臨床實踐帶來很多有益的思考。基於越來越多的證據，臨床實踐中可以考慮在傳統的標準里沒有化療適應證或證據很弱的群體，比如部分I期患者、無高危因素的大部分II期患者，如果術後ctDNA陽性，患者治療意願強烈，身體允許，可以考慮進行輔助化療以期改善預後。而對於III期患者，法國IDEA的結果能很好的指導個體化輔助化療方案時長的量體裁衣。對於那些即便是低危（T3N1），如果術後ctDNA陽性，尤其是在化療3個月後還持續陽性的患者，應該延長治療至6個月；這些結果非常期待在IDEA子研究SCOT、日本ACHIEVE研究中去驗證，因為這些研究中更多患者比例使用了CAPOX方案輔助化療，而IDEA研究總體結果發現CAPOX方案基本能達到非劣效，尤其是低危患者，因此，如果ctDNA仍然具有類似的功效，那就應該在ctDNA陽性患者中使用6個月化療，即便是CAPOX方案。

結合這些信息，我將來的臨床實踐應該會做出一些改變了，來幫助我開展更加個體化的輔助化療臨床決策，因為要等到隨機對照研究結果出來，那時間太久了，對於部分特殊患者，可以先開始實踐。

第三個面臨的問題是，治療結束後在隨訪當中，當ctDNA提示可能復發但常規影像學又沒有證據時，如何處理？在西班牙研究中顯示提前了將近1年時間，我們的研究顯示大約在6-8個月時間，僅憑ctDNA能治療嗎？如何選擇治療方案以及治療時長？這些都是存在的問題，而且沒有答案，目前實踐中，只能提醒我們加強臨床檢查來發現這些ctDNA陽性患者到底可能的復發轉移在哪裡？還不能對此進行治療。