抑鬱症主要表現為情緒低落、興趣減低、思維遲緩、飲食和睡眠差等症狀。據世界衛生組織（WHO）統計，全世界有超過3.5億人受抑鬱症困擾，已成為世界第四大疾病，而且患病人數還在快速增長中[1]。抑鬱症還與心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默病發病率的增加有關。
更值得注意的是，每年有超過70萬人不堪抑鬱症困擾而自殺。然而，目前社會對於抑鬱症的認識程度還遠遠不夠。還有許多人將抑鬱症和生活中受挫產生的不良情緒劃等號，沒有意識到這是一種嚴重的疾病。此外，還有許多抑鬱症患者因得不到正確診斷而延誤病情。
近期，來自德國德勒斯登工業大學Andreas Walther課題組的研究人員在Translational Psychiatry期刊發表重要研究成果[2]。抑鬱症患者，尤其是持續性抑鬱障礙（PDD）患者相較於健康人群的外周血細胞變形性更強。其中，淋巴細胞，單核細胞和中性粒細胞是受抑鬱症影響最大的免疫細胞。
研究首次發現抑鬱症患者免疫細胞的變形性升高。這種免疫細胞力學特徵的改變，提示抑鬱症與機體持續的免疫反應有關。而精準調控抑鬱症患者的免疫細胞的變形性，可能是未來治療抑鬱症的新思路。
抑鬱症的病理生理學機制直到今天都還沒被闡明。下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)過度激活以及慢性低級別炎症，是目前最為公認的兩大抑鬱症相關病理生理學特徵[3]。許多研究都發現抑鬱症患者皮質醇和促炎因子水平增高，提示抑鬱症與免疫系統的激活有關。近年來的研究也證實，在抑鬱症患者的外周血中，多種類型的免疫細胞顯著增多[4]。
免疫系統的激活除了體現在細胞數量上，也反映在免疫細胞功能的異常。然而，尚無直接證據表明抑鬱症患者存在免疫細胞功能異常。
在細胞內部，存在著極其複雜的蛋白質纖維網絡結構——細胞骨架。細胞骨架賦予了細胞主動形變和抵抗被動形變的能力，即細胞變形性（cell deformability）。細胞變形性與細胞功能息息相關，可以作為反映細胞功能的良好指標。
Andreas Walther團隊從德勒斯登職業倦怠研究（Dresden Burnout Study，DBS）隊列中招募參與者220例（18-68歲）。通過患者健康問卷（Patient Health Questionnaire，PHQ-9）初步評估抑鬱風險來分組。隨後，研究人員進一步對參與者完善DIA-X-5復合性國際診斷訪談（Composite International Diagnostic Interview）以評估抑鬱障礙類型。
最後，研究人員從參與者指尖刺取20μl的血樣，藉助實時細胞變形性計數儀(RT-DC）（見圖一）進行血細胞變形性的檢測，得到每種細胞類型的細胞大小和變形率。
圖一. 實時細胞變形性計數儀和後續基於人工智慧的血細胞分方法示意圖。
排除不配合或合併躁狂症的參與者後，入組情況為：病例組（PHQ-9評分>10分者）共計69例；對照組（年齡性別匹配的PHQ-9評分＜5分者）共計70例。進一步評估抑鬱障礙類型後，最終入組結果為：終身持續性抑鬱障礙（LTPDD）共計30例，1年持續性抑鬱障礙（12-month PDD）共計15例，終身抑鬱症（LTMDD）共計15例，1年抑鬱症（12-month MDD）共計12例，健康對照組則共計62例。
細胞計數儀的結果顯示，終身持續性抑鬱障礙組相比對照組，單核細胞、顆粒-單核細胞及中性粒細胞的變形性顯著增加（見圖二）；在1年持續性抑鬱障礙組中，紅細胞出現變形性增加，淋巴細胞和顆粒-單核細胞變形性無改變；1年抑鬱症組中，淋巴細胞的變形性增加；而在終身抑鬱症組中，各類血細胞變形性無顯著改變。
圖二. 終身持續性抑鬱障礙和健康對照組血細胞變形性的箱線圖
為了確證抑鬱嚴重程度與血細胞變形性增強之間的相關性，研究人員對各抑鬱組別與對照組分別進行了偏相關分析，調整了年齡，性別，體重指數以及精神藥物因素（見圖三）。
結果顯示，在終身持續性抑鬱障礙組中，PHQ-9評分與單核細胞，中性粒細胞，以及顆粒-單核細胞變形性增強有關。此外，在1年持續性抑鬱障礙和1年持續性抑鬱症中，PHQ-9評分分別與單核細胞和紅細胞變形性增強獨立相關。
圖三. PHQ-9評分與各組血細胞變形性的相關性
至此，我們可以明確抑鬱症與外周血免疫細胞變形性的增加有關。值得思考的是，為什麼抑鬱症患者的免疫細胞會出現這種情況呢？研究人員推測，這可能與HPA軸過度激活以及慢性低級別炎症有關。HPA軸激活產生的皮質醇，炎症反應產生的促炎因子，二者均可影響肌動蛋白細胞骨架重組從而增加細胞的變形能力[6]。
此外，皮質醇及促炎因子的增多還會影響脂質形成。脂質是細胞膜重要的組成部分，脂質形成受到干擾，意味著細胞膜的穩定性可能下降，從而表現出細胞變形性的增加[7]。
本研究首次評估了抑鬱症和主要類型血細胞的細胞變形性之間的關聯，明確了抑鬱症對初級免疫細胞力學特徵的影響。研究人員利用高通量的實時細胞變形性計數儀結合人工智慧圖像處理技術，為抑鬱症的臨床評估提供了最高水平的效度和信度。
當然，研究的局限性也很明顯。入組參與者並非未曾服用抗抑鬱藥的初診患者，藥物對細胞變形能力的潛在影響仍不可小覷。此外，入組男性比例較低，存在性別方面的選擇偏倚。
細胞力學特徵的變化與病理過程和生理功能息息相關，抑鬱症患者的免疫細胞變形能力增加為抑鬱症的病理生理學機制提供了新的見解。針對免疫細胞力學特徵的精準調控，可能成為未來抑鬱症治療的新思路。
參考文獻：
[1]. World Health Organisation (WHO). Depression and other common mental disorders
global health estimates. 2017.
[2].Walther A, Mackens-Kiani A, Eder J, et al. Depressive disorders are associated with increased peripheral blood cell deformability: a cross-sectional case-control study (Mood-Morph)[J]. Translational Psychiatry, 2022, 12(1): 1-12.
[3]. Pariante CM. Why are depressed patients inflamed? A reflection on 20 years of research on depression, glucocorticoid resistance and inflammation. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(6):554-559. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.04.001
[4]. Lynall ME, Turner L, Bhatti J, et al. Peripheral Blood Cell-Stratified Subgroups of Inflamed Depression. Biol Psychiatry. 2020;88(2):185-196. doi:10.1016/j.biopsych.2019.11.017
[5]. Kubánková M, Hohberger B, Hoffmanns J, et al. Physical phenotype of blood cells is altered in COVID-19. Biophys J. 2021;120(14):2838-2847. doi:10.1016/j.bpj.2021.05.025
[6]. Fay ME, Myers DR, Kumar A, et al. Cellular softening mediates leukocyte demargination and trafficking, thereby increasing clinical blood counts. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(8):1987-1992. doi:10.1073/pnas.1508920113
[7]. Ravetto A, Wyss HM, Anderson PD, den Toonder JM, Bouten CV. Monocytic cells become less compressible but more deformable upon activation. PLoS One. 2014;9(3):e92814. Published 2014 Mar 27. doi:10.1371/journal.pone.0092814
責任編輯丨王雪寧