前列腺癌是泌尿外科發病較多的一項疾病，發病比較隱秘，大多數患者確診時已是中晚期。所以轉移性前列腺癌預後非常差，5年生存率僅為30%左右。隨著NGS技術在前列腺癌診療中愈加廣泛的應用，越來越多的患者能夠從前列腺癌精準治療中獲益。
針對基因檢測在前列腺癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1. CSCO指南推薦前列腺癌患者應進行哪些基因檢測？2.前列腺癌患者檢測BRCA1/2突變有什麼臨床意義？3.mCRPC患者一線使用奧拉帕利聯合阿比特龍療效如何？4.前列腺癌患者檢測dMMR/MSI-H有什麼臨床意義？5.晚期前列腺癌患者如果無法獲取組織，可以進行液體活檢嗎？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了吉林省遼源市中心醫院泌尿外科主任——金大勇教授，針對上述問題做了簡要解答。
金大勇 教授
遼源市中心醫院泌尿外科主任、副主任醫師
吉林省健康委員會泌尿外科分會副主任委員
吉林省學會泌尿外科分會委員
吉林省醫學會男科分會常委
吉林省醫學會泌尿外科青年醫師分會委員
吉林省醫學會中西結合泌尿外科分會委員
吉林省醫學會泌尿外科醫師協會委員
吉林省醫學會腫瘤學會泌尿外科分會委員
吉林省醫促會委員
2019年度吉林省委宣傳部授予吉林醫德標兵
2019年度美國約翰霍普金斯大學訪問學者
繪真：CSCO指南推薦前列腺癌患者應進行哪些基因檢測？
金大勇教授：前列腺癌是泌尿外科發病比較多的一項疾病，前列腺癌主要是發病比較隱秘，早期前列腺癌通常是沒有症狀的，大多數患者確診時就已經是中晚期。所以轉移性前列腺癌預後非常差，5年生存率僅有30%左右。隨著NGS技術在前列腺癌診療中愈加廣泛的應用，越來越多的患者能夠從前列腺癌精準治療中獲益。在mCRPC（轉移性去勢抵抗性前列腺癌）患者中同源重組修復（HRR）相關基因突變率為27.9%，這類患者可以從奧拉帕利單藥治療中獲益。此外，導致DNA（損傷）修復（DDR）缺陷的相關基因胚系和體系變異,均是鉑類藥物和PARP抑制劑的增敏性生物標誌物。2022年CSCO指南中針對轉移性/局限性前列腺癌患者，推薦進行HRR相關基因、錯配修復以及其他DNA修復相關基因的檢查。此外還推薦有家族遺傳傾向的患者進行相關基因的胚系檢測，預測其中的遺傳風險。目前，國際上已公布多個前列腺癌靶向藥物治療療效的研究數據，隨著基因檢測和精準治療的發展，將會有更多的前列腺癌患者從中得到合適的靶向治療。
繪真：前列腺癌患者檢測BRCA1/2突變有什麼臨床意義？
金大勇教授：mCRPC中BRCA1和BRCA2基因突變的發生率分別為1.0%和8.7%。BRCA1/2基因突變患者預後很差，攜帶胚系BRCA1/2基因突變與更具侵襲性、更高機率的淋巴結、遠端轉移發生及更短的生存時間相關。另外，於2020年5月，FDA批准奧拉帕利用於經阿比特龍或恩扎盧胺治療後患者進展且攜帶HRR相關基因胚系或體系突變的mCRPC。隨後，2021年6月NMPA（國家藥品監督管理局）批准奧拉帕利用於攜帶胚系或體系BRCA突變且在新型激素藥物治療後出現疾病進展的mCRPC患者。Ⅲ期臨床研究PROfound結果顯示，與接受新型內分泌治療相比，奧拉帕利可顯著延長BRCA1/2突變患者的無進展生存期和總生存期。值得高興的是，奧拉帕利已經納入2022年國家醫保目錄，大大降低了患者的經濟負擔。前列腺癌患者檢測BRCA1/2突變除了可以預測PARP抑制劑的療效，還可評估遺傳風險。BRCA2基因胚系突變攜帶者前列腺癌患病風險比為2.5-4.6，55歲以前患者發病風險比為8-23。BRCA1胚系突變攜帶患者65歲及以上患者風險比為1.8-3.8。建議攜帶BRCA1/2致病性胚系變異的患者，早期篩查其他與BRCA1/2突變相關癌症，同時建議首先確診的患者的直系親屬進行相同位點的基因檢測來確認其是否遺傳了此類突變，評估其癌症的發病風險，儘早採取預防措施，降低發病風險。
繪真：mCRPC患者一線使用奧拉帕利聯合阿比特龍療效如何？
金大勇教授：在今年ASCO-GU（美國臨床腫瘤學會泌尿男生殖系腫瘤分會）年會上，多項PARP抑制劑聯合新型內分泌治療藥物的III期臨床研究發布了結果，HRR相關基因突變mCRPC患者迎來一線治療的新型聯合方案。一項Ⅲ期研究評估了奧拉帕利聯合阿比特龍在一線mCRPC患者中的療效以及安全性，一共納入了796例既往未經化療或新型內分泌治療的mCRPC患者。公布的數據顯示，與安慰劑+阿比特龍相比，無論HRR狀態如何，奧拉帕利聯合治療組一線治療mCRPC患者顯著延長了所有患者的影像學無進展生存期（rPFS），中位rPFS首次超過24個月，帶來了額外8.2個月的rPFS獲益，為後續治療方案的制定贏得了寶貴時間。與rPFS結果一致，總生存期（OS）也已顯示出獲益趨勢，HRR陽性mCRPC患者使用奧拉帕利+阿比特龍的OS獲益顯著增長，HR為0.66，而在HRR陰性患者獲益有限，HR僅為0.89。基於PROpel研究結果，奧拉帕利聯合阿比特龍成為mCRPC患者一線治療的可選靶向聯合方案，也是首個PARP抑制劑全人群獲益方案。
繪真：前列腺癌患者檢測dMMR/MSI-H有什麼臨床意義？
金大勇教授：錯配修復（MMR）是重要的DNA修復機制，是識別以及修復在DNA複製或重組過程中，可能產生鹼基的錯誤插入、缺失以及錯配，修復某些形式的DNA損傷的系統。錯配修復（MMR）基因主要包括MSH2、MSH6等等。微衛星（MS）又稱簡單重複序列（SSR），在真核生物中廣泛存在，是短而重複的DNA序列，由1-6個核苷酸組成，存在於內含子等非編碼區，多態性分布於整個基因組，個體差異大。前列腺癌患者中錯配修復缺陷（dMMR）以及微衛星高度不穩定性（MSI-H）患者比例占比2%-5%。在2017年5月，FDA批准帕博利珠單抗用於不可切除或轉移性dMMR或MSI-H型實體瘤患者。多項研究均顯示dMMR/MSI-H前列腺癌患者對帕博利珠單抗有較高的敏感性。對於確診為dMMR或MSI-H的患者，同時需要進行遺傳諮詢以及考慮林奇綜合徵的相關基因檢測，進一步檢測（MMR）基因胚系變異，可明確其遺傳性胚系基因。其中MSH2突變攜帶者比其他基因突變攜帶者更容易發生前列腺癌的表現。因此，前列腺癌患者檢查dMMR/MSI-H等基因檢測，可預測免疫治療的療效及評估遺傳風險。
繪真：晚期前列腺癌患者如果無法獲取組織，可以進行液體活檢嗎？
金大勇教授：CSCO指南推薦，mCRPC患者在組織不可及或組織樣本檢測失敗時,可採取血漿循環腫瘤DNA（ctDNA）。ctDNA來自於腫瘤細胞剝落的片段DNA釋放到血液中，液體活檢通過無創穫取血漿樣本可以實現動態監測腫瘤變化，因此也越來越廣泛地應用於臨床實踐中。最近在多項期刊上發表了PROfound研究關於mCRPC患者中腫瘤組織與ctDNA檢測的一致性數據，與既往組織檢測相比較，ctDNA檢測的陽性符合率為81%，陰性符合率為92%，且兩種檢測方法檢出的攜帶BRCA/ATM突變患者使用奧拉帕利的療效和安全性是一致的。該研究證實的腫瘤組織與ctDNA檢測的強一致性進一步強調了ctDNA檢測的可靠性，尤其是在臨床上既往行組織檢測失敗或無法獲取組織的患者人群中。當然，液體活檢水平受到多種因素的影響，包括腫瘤位置、大小和血管分布等，但為組織不可及或組織樣本檢測失敗的患者，提供了靶向治療的機會。