近年來，針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療取得了重大的進展，患者的客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）明顯提高。除了EGFR等常見的驅動基因之外，其他少見驅動基因如MET基因也獲得了極大的關注。MET基因能夠在多種腫瘤中異常激活，促進癌細胞增殖存活，是實體腫瘤潛在的治療靶點。
針對MET基因檢測在非小細胞肺癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.MET基因有哪些常見的變異類型和相應的檢測方法？2.非小細胞肺癌患者MET基因變異的靶向治療現狀如何？3.非小細胞肺癌患者檢出MET擴增，如何考慮後續靶向治療？4.MET 14號外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌患者是否可用免疫治療？5.MET抑制劑治療後發生耐藥，如何決策下一步用藥？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了解放軍總醫院腫瘤醫學部腫瘤內科副主任醫師、副教授——蔡毅教授，針對上述問題做了簡要解答。
蔡毅 教授
解放軍總醫院腫瘤醫學部腫瘤內科副主任醫師、副教授
中國老年保健協會腫瘤風險評估與系統康復委員會常委
北京癌症防治學會肺癌免疫治療專業委員會常委
北京癌症防治學會免疫相關不良事件管理專業委員會委員
北京乳腺病防治學會內科專業會委員
繪真：MET基因有哪些常見的變異類型和相應的檢測方法？
蔡毅教授：MET基因能夠在多種腫瘤中異常激活，促進癌細胞增殖存活，是實體腫瘤潛在的治療靶點。研究發現，MET基因變異包括突變、擴增、融合及過表達等多種不同的類型。在非小細胞肺癌中，MET擴增的發生率為1%-5%左右，MET融合僅占肺癌患者的0.5%。而MET 14號外顯子（MET Ex14）跳躍突變在肺腺癌中的發生率為3%-4%，在肺肉瘤樣癌中發生率大概20%左右。NCCN指南推薦MET Ex14跳躍突變和MET基因擴增檢測作為非小細胞肺癌常規檢測項目，以指導MET抑制劑靶向治療。值得提出的是，NGS是獲得指南推薦的MET Ex14跳躍突變的檢測方法，NGS檢測能夠實現DNA層面和RNA層面的相互補充，保證了MET Ex14跳躍突變和MET融合檢測的全面性。FISH平台是MET擴增檢測的金標準，但NGS技術能更加廣泛地檢測樣本類型和變異類型，有利於腫瘤患者的選擇。隨著對MET基因認識的深入和檢測技術的更新，MET基因不同變異的檢測也在朝著精準化、全面化不斷完善！
繪真：非小細胞肺癌患者MET基因變異的靶向治療現狀如何？
蔡毅教授：如今，基於藥物基因組學的發展，多款MET抑制劑為MET變異的患者帶來良好的生存獲益。其中，走在臨床研究最前列的要數MET 14號外顯子跳躍突變，它占到肺癌患者的2%-3%。基於多項臨床試驗結果，FDA近年來批准了特泊替尼（tepotinib）和卡馬替尼（capmatinib）等MET抑制劑治療MET Ex14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌患者。值得強調的是，國產藥物賽沃替尼獲得NMPA（國家藥品監督管理局）批准上市，填補了國內MET-TKI的空白局面。然而，針對MET擴增的NSCLC，雖然尚未有MET抑制劑獲批，但NCCN指南推薦MET高水平擴增（GCN≥10）的患者考慮MET抑制劑的治療。MET融合在NSCLC中相對罕見，但不乏多項獲益於克唑替尼治療的成功案例，當然，後續也需要大型臨床數據的支持。除了上面提到的成熟的MET抑制劑之外，卡博替尼（cabozantinib，XL-184）、伯瑞替尼（bozitinib，PLB-1001）、谷美替尼（glumetinib，SCC-244）等一系列新型靶向抑制劑也在MET變異的非小細胞肺癌患者中「初露鋒芒」。因此，對於MET變異的NSCLC患者，MET抑制劑正在呈現出「多點開花」的嶄新局面。
繪真：非小細胞肺癌患者檢出MET擴增，如何考慮後續靶向治療？
蔡毅教授：MET擴增變異是指MET拷貝數的異常增多。在肺癌患者中，有原發性和繼發性兩大類。原發性MET擴增發生在初治患者中，比例不足5%，在預後較差的肺腺癌中更為常見。繼發性MET擴增則多為EGFR突變患者使用EGFR-TKI治療後，出現的旁路獲得性耐藥。研究表明，MET擴增是EGFR-TKI治療後耐藥的主要因素之一，發生率為5%-30%。而在後續治療上，TATTON和SAVANNAH研究均表明，EGFR-TKI耐藥後並發MET擴增的患者，採用奧希替尼和賽沃替尼聯合治療可帶來協同治療的療效。尤其對於一/二代EGFR-TKI耐藥的患者，聯合治療客觀緩解率（ORR）超出60%，中位無進展生存期（mPFS）延長9-11個月。除了EGFR-TKI之外，去年發表於ESMO OPEN的一篇文章強調了MET擴增也是ALK、RET、ROS1這些驅動基因靶向抑制劑的耐藥機制，而且發生比例均在15%左右。類似於EGFR-TKI，針對雙驅動基因的雙重靶點抑制劑的聯合治療，依然是克服耐藥的可靠方案。所以，MET擴增檢測也為不同TKI治療患者查找耐藥因素和治療提供了新的方向。
繪真：MET 14號外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌患者是否可用免疫治療？
蔡毅教授：目前，研究顯示攜帶EGFR、ALK等驅動基因突變的肺癌使用免疫治療，療效非常有限，指南推薦基因檢測也應作為免疫治療可行性的參考指標。當然，MET基因變異也不例外。2021年ASCO會議上，報道數據顯示免疫治療對MET 14號外顯子跳躍突變患者的客觀緩解率僅有17%，中位無進展生存期僅1.9-3.4個月。然而，靶向治療對MET 14號外顯子跳躍患者的緩解率高達50%左右，中位PFS為8個月，表明對於MET Ex14跳躍突變的患者，免疫治療並不能取代靶向治療的地位。近期，LUNG CANCER雜誌報道一例女性IIIB 期肺腺癌，患者在同步放化療後接受了度伐利尤單抗鞏固治療，儘管PD-L1呈現高表達（80%），但患者很快就出現疾病進展。後續基因檢測發現患者存在 MET 14 外顯子跳躍突變。根據這一檢測結果，患者接受了克唑替尼靶向治療，病情得到良好緩解。所以，攜帶MET基因14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者，無論PD-L1表達量如何，免疫治療都不應該作為首要選擇，建議將靶向治療作為一線治療方案。
繪真：MET抑制劑治療後發生耐藥，如何決策下一步用藥？
蔡毅教授：雖然有多款MET抑制劑在MET變異的NSCLC患者中顯示出良好的抗腫瘤效果，但治療過程中MET抑制劑的耐藥不可避免，導致患者生存獲益大打折扣。那麼，如何查找並克服MET-TKI耐藥機制，也是擺在MET變異患者面前的關鍵問題。近期發表在JCO Precision Oncology的一篇研究認為，繼發性MET突變和獲得性RET融合或EGFR突變等旁路激活，可能是新的耐藥機制。因此，MET-TKI的耐藥機制大體分為MET基因靶內突變和靶外獲得性耐藥兩大類。靶外突變包括EGFR、BRAF、KRAS、RET融合等旁路機制；初步研究顯示，MET-TKI與其他基因靶向藥物的聯合使用，可能能夠更有效地阻斷下游信號通路的激活，達到逆轉耐藥的效果。而靶內突變包括L1195Y、D1228、Y1230等MET基因二次突變；鑒於不同類型的MET-TKI藥物結合位點和耐藥機制並不完全相同，不同類型的MET-TKI藥物之間的互換可能是解決MET-TKI耐藥的有效方案。因此，患者耐藥後，恰當的二次NGS基因檢測，明確具體的耐藥機制，將有助於選擇更合適的治療藥物。