「怎麼又是支原體？」
近日，北京市民孫先生帶著兒子前往一家二級醫院兒科就診，得到了支原體肺炎感染的診斷。等待期間，他發現兒科十分繁忙，其中不少孩子也是感染的支原體，病情較重者還要配合霧化。
近年來，支原體耐藥引發擔憂。
一位在北京三甲醫院從事感染性疾病診療的專家表示，最近臨床遇到肺炎支原體感染的孩子越來越多。在浙江大學醫學院附屬兒童醫院，呼吸科病房目前1/4-1/3左右住院患兒為肺炎支原體感染。
面對支原體耐藥的現狀，在阿奇黴素和多西環素等藥物之間應當如何選擇？藥物輪換策略如何制定？近日，首部《兒童大環內酯類耐藥肺炎支原體肺炎診治專家共識》（以下簡稱《專家共識》）發布，新京報記者專訪了該共識第一作者、浙江大學醫學院附屬兒童醫院內科主任王穎碩。
耐藥菌檢出比例極高，用藥選擇各異
兒童肺炎支原體感染是近兩年備受家長關注的問題，支原體耐藥導致不少孩子治療效果不佳，也給臨床提出挑戰。
王穎碩介紹，自2001年日本學者首次報告兒童大環內酯類耐藥肺炎支原體（英文簡寫為MRMP）以來，這一耐藥菌在全球範圍內變得越發普遍，尤其是在東亞，MRMP的分離率已高達70%-90%。近幾年來，MRMP在中國大陸地區出現流行，臨床菌株中MRMP分離率多數在90%以上，這也是近年來我國肺炎支原體肺炎重症病例增多的主要原因。
雖然關注度很高，但囿於種種原因，全球對兒童MRMP的診斷和治療一直缺乏共識。特別是針對MRMP的抗菌治療存在很大分歧，造成了許多基層醫生在治療上感到無所適從。
在臨床上，不同醫院、不同醫生面對兒童支原體感染的用藥策略的確存在差異。
今年5月，中日友好醫院兒科張貼告示稱，支原體耐藥導致阿奇黴素效果不好，需要更有效的藥物。一些在該院就診的孩子開到了米諾環素、多西環素。
目前，浙江大學醫學院附屬兒童醫院對於8歲以上的患兒會優選多西環素，對於小於8歲、病情較重且明確MRMP感染的孩子，在和家長充分溝通及知情同意後也會使用多西環素治療。
北京一位社區兒科醫生告訴記者，耐藥不意味著阿奇黴素、羅紅黴素等藥物完全失效，臨床依舊會使用。孫先生則告知，兒子今年9歲，去年也曾感染支原體，兩次得到的處方都是阿奇黴素，他聽說很多孩子吃藥效果不好，不確定兒子上次是用藥有效還是自然痊癒，醫生囑咐，阿奇黴素先吃三天，病情沒有好轉要去醫院複查。
阿奇黴素或多西環素，究竟怎麼選？
北京一家三甲綜合醫院呼吸科主任醫生介紹，由於兒童氣道相比成人氣道更加狹窄，排出分泌物較為困難，因此感染肺炎支原體後可以表現出更重的呼吸道症狀；但在用藥方面，兒童可選擇的藥物範圍又比成人更窄，其中四環素只能用於8歲以上，喹諾酮更是用於18歲以上，阿奇黴素則面臨耐藥，增加了治療難度。
根據2023年版的兒童肺炎支原體肺炎診療指南，抗肺炎支原體治療可用的藥物共有三類。
首選藥物為大環內酯類藥物，包括阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素、羅紅黴素和乙醯吉他黴素。替代藥物為新型四環素類抗菌藥物（主要包括多西環素和米諾環素）、喹諾酮類抗菌藥物。
《專家共識》中提出，將多西環素、米諾環素等新一代四環素作為8歲及以上患有大環內酯類耐藥肺炎支原體兒童的一線用藥，而不是替代用藥，這是相較診療指南的一個不同之處。
王穎碩解釋，肺炎支原體對大環內酯類耐藥率居高不下，耐藥支原體感染經常導致發熱時間延長、抗生素治療時間延長、住院時間增加、重症監護病房率升高，以及接受糖皮質激素或二線抗生素治療的患者比例顯著更高。但肺炎支原體對四環素類、喹諾酮類等抗生素仍保持良好的體外敏感性，對於大環內酯類抗生素導致初始治療失敗的患者，是一種有效的治療選擇。
不過，這種優先也有前置條件：首先是明確感染的為耐藥菌，王穎碩表示，可以通過藥基因檢測來判斷，一般在24小時內可以得到結果，這類檢測較為普及；其次是兒童是否符合8歲及以上年齡條件；對於低於8歲但病原體耐藥、病情嚴重的孩子，也可以向家長推薦四環素，闡明利弊，由家長決定。
對於阿奇黴素等大環內酯類抗生素，《專家共識》建議其仍是治療普通肺炎支原體肺炎的首選。
王穎碩說：「臨床上開具阿奇黴素是沒有錯的。首先，很多孩子沒有明確感染的是否為耐藥支原體；其次，輕症支原體本身可以自限；除了抗菌，阿奇黴素還有一定的免疫調節作用，可以抑制人體感染後的過度免疫反應，減輕症狀。」
藥物長期副作用，有待更多臨床研究
《專家共識》中提及，目前迫切需要對兒童四環素類和喹諾酮類藥物進行臨床研究，以評估這些藥物對兒童生長發育的影響。
臨床中關於耐藥菌治療的爭議之一，便在於四環素與喹諾酮對兒童可能產生副作用。傳統四環素被認為影響牙釉質發育，上世紀我國曾發現一批「四環素牙」；喹諾酮在動物研究中則出現了軟骨、肌腱損傷的表現。
但也有觀點認為，從臨床上看，新一代四環素只要不長期（如3周以上）、大劑量使用，很少看到副作用；日本、美國等國家在喹諾酮的使用上沒有限定年齡，認為動物實驗依據不足，不一定會反映到人身上。
王穎碩介紹，對於藥物作用於人體的長期不良反應的明確需要證據，目前類似的研究比較缺乏。「這種臨床研究操作起來難度大，需要大樣本、多中心、長期觀察，也都需要通過倫理審查，在兒科就更加困難。」
建議制定輪換治療策略，緩解支原體耐藥
此外，對於支原體耐藥的現狀，《專家共識》中提到，有必要制定MRMP肺炎的抗菌藥物輪換治療策略，以降低MRMP菌株的患病率。
王穎碩介紹，相比大環內酯，四環素更容易誘導耐藥，曾有一段時間，四環素在我國面臨對大量細菌耐藥的情況。而阿奇黴素在剛引進時也非常有效，其後才慢慢出現耐藥。
日本在首選喹諾酮治療後，幾年時間中，肺炎支原體對阿奇黴素耐藥的情況有明顯下降。因此，抗菌藥物的輪換治療有利於緩解細菌耐藥。
因此，在承認某種抗生素有效的情況下，同樣要防止過度使用而再產生耐藥。「並不是說以後就要都用四環素，臨床上可以一段時間推薦一類藥，下一次換另一類，不要都只用一類。」
新京報記者 戴軒
編輯 張磊 校對 張彥君