福泰製藥是豪門林立的製藥界的現象級黑馬，以「基於結構設計藥物」為核心理念。它成立至今僅有30年，已打造過年銷售額超過10億美元的分子，市值在2018年5月已達450億美元，位列世界藥企前30強。

然而回到30年前，福泰在1989年剛成立時，是一家僅有1000萬美元的風投資金、每周卻要燒掉近10萬美元的創業公司。他們沒有任何科研成果，只有十餘個科學家，對手卻是肝移植之父斯塔澤、化學生物學先驅施瑞伯，還有美國科研實力最強、最受敬仰的藥企——默沙東。福泰所能依仗的唯有它的創始人——哈佛的天才、製藥界的王子、默沙東的逆子——喬舒亞·博格。

《十億美元分子——追尋完美藥物》主要講述的是博格在不惑之年出走默沙東，帶領福泰製藥在三年內上市的故事。作者巴里·沃思與福泰的成員同吃同住，以親眼所見，為我們揭開了創業藥企神秘的面紗。全書主線是福泰製藥的壯大之路，同時也橫跨半個世界的歷史，情節環環相扣，人物關係錯綜複雜，十幾位科學家或喜或悲的群像有血有肉，散發出令人動容的光彩。

本期推薦《十億美元分子——追尋完美藥物》。（截至8月4日中午12點）留言中將抽兩位讀者獲贈《十億美元分子——追尋完美藥物》一本。

撰文 | 巴里·沃思（Barry Werth）

譯者 | 錢鵬展

貧民窟的化學家

20世紀是醫學史上重要的一章，其間爆發了兩次大瘟疫，也見證了醫學科學的飛躍。第一場瘟疫是第一次世界大戰時的大流感，不過，戰爭的恐怖模糊了人們對大流感的記憶。大流感於1918年秋天爆發，兩個月便傳遍全球，導致2200萬人死亡^[1]，比因戰爭死亡的人數還多一倍。

雖然那時關於傳染病的一般性本質已經被知曉了40餘年，但科學識別病原體的能力、治療疾病的手段相比14世紀黑死病肆虐時沒強到哪去。黑死病曾消滅了歐洲三分之一的人口，那時的飽學之士認為疾病與星球的位置有關，試圖用鹿角粉與黃金來治病。

20世紀第二場瘟疫於1980年悄然發生。所幸此次瘟疫傳播得很慢，人們罕見地有機會集結大量更先進的科研資源，四年內就找到了病因。此時全美病亡人數不到3300人，新增病例不到4500人。到1988年，人們已經發現了多個有希望的藥物靶點。這次瘟疫就是愛滋病，迎戰它的新信仰是分子藥理學，博格（Joshua Boger）是它堅定的門徒。而結合了土樣篩選與藥物化學的「舊宗教」正是因為1918年的第一場瘟疫才興起的。

1918年大流感中美國受災最晚，大戰停戰前三個月才被感染^[2]。瘟疫於9月1日悄然登陸波士頓，四天後第一個病人出現在城郊一座駐紮了45000人的擁擠軍營中。之後三周內，每天死亡人數都達90人，待埋葬的青灰色的屍體「像柴堆一樣」。流感本身並不致命，可怕的是繼發的細菌感染與肺炎，因為沒有抗生素和其他治療手段，許多人自第一次咳嗽後，48小時內就因自己的膿液窒息。那時美國人本以為自己的財富與技術能戰勝一切困難，沒想到醫療系統束手無策。《紐約時報》發表社論：「科學沒能保護我們。」

在波士頓，11歲的馬克斯·蒂什勒（Max Tishler）在被疾病侵襲的磚瓦房之間奔走，幫著向奄奄一息的患者發放阿司匹林，在那之前他曾為藥劑師洗瓶子、填藥粉。那時，各學科都有了長足的進步，但藥典中治療急性傳染病的處方依然基本是金屬和植物提取物，神奇的止痛退燒藥阿司匹林是當時少數幾個通過科學發現的藥物之一。阿司匹林提取自煤焦油^[3]，而煤焦油是工業時代第一種有毒的副產物。但阿司匹林不能治病救人，只能緩解病痛，小蒂什勒當時的忙碌似乎只是在做無用功。

在照顧病人時，蒂什勒「覺得我需要做點什麼」，但他出身太糟了。蒂什勒是一個貧困猶太移民家庭的第五個孩子，他羅馬尼亞裔的父親在他4歲時拋下家庭，30多年後才回來。他的母親帶著哥哥姐姐們從小打工，只有他和小妹妹讀完了高中。蒂什勒體形瘦弱，鐵鏽色的頭髮又硬又直，有一對大耳朵，笑聲有些刺耳。他思維敏捷，不畏艱險。他抓住一切機會打工：在車站賣報、幫人照顧小孩、接聽電話……而這些都是他在多家藥店常規工作之外的零工。從波士頓英語高中畢業後他得到了塔夫茨大學的獎學金，在那裡主修化學，並以優異成績畢業，同年他還獲得了藥劑師執照。

蒂什勒不想去醫學院，決定在化學領域深造。雖然一個教授告訴他：「猶太人現在幹什麼都難。」但蒂什勒堅韌不拔，於1929年秋天反猶運動高潮時進入了哈佛繼續深造。

讀研究生期間，蒂什勒被有機合成吸引了。他想合成有生物活性的分子，但當時這類分子能不能用作藥物還是未知。埃爾利希（Paul Ehrlich）的「魔彈」（magic bullet）理論激勵了蒂什勒等許多化學家。他們都想尋找這種只攻擊病原體，而不攻擊人體的分子。但蒂什勒的導師更關心分子的結構、合成的方法。蒂什勒勤勉地發展各種新型化學反應，把化合物拆開後又拼起來。他英勇無畏、投身化學，有一次在一間狹小的實驗室里，他失手打翻了一瓶苯，引起了火災。濃煙封住了出口，迫使他爬出窗戶，在三樓外牆窗台上待著，直到幾個同學救了他。「後來我們用完了所有二氧化碳滅火器才止住火，」他回憶說，「但我當時只後悔我怎麼會引發火災、毀了實驗室。」

蒂什勒在哈佛成績優異，留校任講師，但哈佛非要自己的學生在別處證明自己才可能給予終身教職。1936年，蒂什勒結婚了，妻子名叫貝蒂。在大蕭條的陰雲下，他需要一個更長久的工作。他四處尋找教職，但都失敗了。而此時，他的一個姐姐死於肺結核，在讀研究生期間一直繼續著藥劑師工作的他從事醫藥研究的決心愈發堅定。漸漸地，他開始考慮幾年前對一位頗有前途的化學家———更遑論年輕的哈佛教授———而言是不可想像的事：去藥企工作。這在當時簡直是「離經叛道」。

20世紀30年代中期的美國藥企還十分簡陋，大多生產一些「祖傳秘方」或「包治百病」的江湖膏藥。雖然有幾家藥企建立了自己的實驗室，並非毫無建樹，但1918年的敗仗遠未雪恥。各家藥企都很小，擅長推銷老藥，完全不會研究新藥。就像辛克萊·劉易斯（Sinclair Lewis）在1925年的小說《阿羅史密斯》（Arrowsmith）中寫的，一位進入藥企的科學家最終「誤入歧途」「自我毀滅」，進入製藥界的學者很可能名譽掃地、眾叛親離。

蒂什勒雖有顧慮，卻別無選擇。他在哈佛沒有前途，在別處又尋不到學術職位，只好儘量向大藥企申請。但幾個月後，他因為猶太人的身份被杜邦（Du Pont）等公司拒之門外。幸好一家新澤西的小藥企要了他。據說這家藥企科研水平不錯，在做高質量、值得關注的科研方面頗有口碑，但目前還沒有研發出一種藥物。

這家藥企就是後來的默沙東。

【註：藥企默沙東（Merck Sharp&Dohme）於1953年由美國默克製藥和沙東製藥（Sharp Dohme）合併而成。下文中的「默克公司」專指默沙東成立前的美國默克製藥。】

失敗的磺胺類藥物

1925年，32歲的喬治·威廉·默克（George Wilhelm Merck）接管了家族的精細化工企業。他立下三個目標：拓展業務，像祖輩一樣贊助科學，將他和他的企業帶入美國上流社會。默克公司^[4]在新澤西州羅偉市附近有60萬平方米的廠區，毗鄰賓夕法尼亞鐵路主幹線。此時他們還不算一家藥企，不過那時候美國也沒有公司稱得上是「藥企」。他們的確在生產藥物，但通過研究發現新藥這一現代藥企的核心理念對他們來說還是新鮮事。企業的科研不但失敗率極高，醫生和患者也都反對這種逐利的研究。但人高馬大的喬治·默克毫不在意，他滿是戰後的樂觀情緒，相信強大的實驗室是發現新藥的關鍵，而且他竟然還允許科學家發表自己的工作。默克在30年代初開始崛起。

蒂什勒高高興興地來上班了。他的第一個項目是生產維生素B2。默克此時還沒有自己的藥物，因此他們決定嘗試當時尚未商業化的維生素。科學家20年前就發現，每天缺乏一兩毫克維生素B2會導致一系列疾病：嘴唇乾裂、舌頭腫大、視力受損、皮膚發炎。在南方，吃穀物為主的佃農缺乏維生素B2及相關維生素的情況更加嚴重：皮膚皸裂、莫名腹泄、情緒低落、神志淡漠，這種症狀被稱為糙皮病。兩年前，德國和瑞士的化學家發明了維生素B2的合成方法並申請了專利，但他們覺得美國沒有市場，不肯向美國授權。不同於20年前神秘的大流感，糙皮病明明有藥可醫卻沒人生產。

蒂什勒就是一台人體發電機。他很快就繞過歐洲人的專利，開發出了新的合成路線。在公司興建價值500萬美元的新工廠時，他又親自研究放大工藝。他煙不離手，越睡越少，天亮前就來實驗室，晚上最後一個走，幾個小時後又回來連哄帶騙地督促工程師在工業生產的規模上嘗試經他精細調整的合成方法。他知道，如果找不到廉價的生產方法，一個分子就只是科學家的玩具，毫無價值可言。入職一年不到，31歲的蒂什勒就證明了默克的化工水準能與強大的德國一爭高下。

1935年，蒂什勒還在哈佛時，德國染料化學家格哈德·多馬克（Gerhard Domagk）的發現震驚了世界：以煤焦油為原料合成的白色粉末能治癒所有被感染的小鼠。這種藥物被稱為磺胺，是繼埃爾利希發現可治療梅毒的胂凡鈉明30年後第二個堪稱「魔彈」的藥物，也是第一種抗菌藥^[5]。就像大多數煤焦油的衍生物，磺胺原本只是作為染料開發的，人們希望它能牢牢地附著在羊毛細胞上，不會被水洗掉。

人們對1918年細菌感染的傷痛記憶猶新，全世界都認為磺胺類藥物是一個奇蹟。病人們紛紛從死亡線上被救回，原本致命的脊髓腦膜炎或者產褥熱都可以輕鬆治癒，比梅毒更常見的淋病不消幾天靠一兩針磺胺就可以治癒。歷史上最可怕的大規模肺炎爆發20年後，醫生開始估計「不久再也沒人會因肺炎而死了」。

多馬克的發現印證了埃爾利希的預言，製藥界大為震動。成群的化學家開始大量合成各種磺胺類衍生物，然後申請專利。《財富》（Fortune）雜誌曾描寫：「研究人員每天都逼著受感染的小鼠、兔和猴服用各種新合成的化合物。」但有時候，為了滿足大眾對奇蹟的期待，動物實驗過於粗糙。1937年，田納西州的馬辛吉爾公司（S.E. Massingill Company）銷售的磺胺酏劑導致108人死亡，包括107名患者，還有一名自殺的化學家。「磺胺酏劑」事件促成了《食品和藥品法案》（Food and Drug Act）的通過，此後新藥的試驗、開發和銷售都受到嚴格的管控。

默克那時還只是一家化學品供應商，為其他公司大量生產磺胺。他們也試圖開發自己的磺胺類藥物，並派蒂什勒主持項目，結果成功了一半：他們合成的抗瘧疾藥物對人體毒性太強，但能預防家禽感染球蟲，此舉為肉雞工業化鋪平了道路。

二戰爆發後，尋找藥物成了決定勝負的關鍵，美國與德國製藥業合成水平的競爭也達到白熱化，以明確目標為導向的研究進入了舞台的中心。

二戰與青黴素

距白宮僅有10個街區的卡內基研究所於1902年由鋼鐵大王安德魯·卡內基（Andrew Carnegie）建立，以「確保美國在探索發現上處於領先地位」。他們早期的項目從棉花雜交到星空觀測，應有盡有。1941年夏天，美國正準備加入戰爭，這裡成了指揮科學戰爭的堡壘。富麗堂皇的圓形大廳的廊柱後，多了一間間聯邦辦公室和會議室，曾經的休閒氣氛被警惕和機密取代，一樓窗戶都安了鐵欄杆，建築四周隨時有特工把守。此時，「引導研究以實現既定目標」還是個新穎的主意。

卡內基研究所是科學研究與開發辦公室（OSRD）的臨時總部。該部門是聯邦政府為應用科學而特設的「軍需處」，由卡內基研究所所長萬尼瓦爾·布希（Vannevar Bush）提議成立。布希是富蘭克林·羅斯福（Franklin Roosevelt）總統的首席科學顧問，極力促成並牢牢掌控著全國的戰爭相關研究，其中最著名的就是研發原子彈的曼哈頓計劃。布希還富有遠見地說服羅斯福總統，讓OSRD來主導國家的戰時醫藥計劃。在5月時，他推薦阿爾弗雷德·理察（Alfred Newton Richards）主持新成立的醫藥研究委員會（CMR）。66歲的理察和布希一樣，也是高官之子，但是他更為人所知的身份是賓夕法尼亞大學傑出睿智的藥理學家、腎臟專家。布希自己聚攏了全國的物理學家，全力研發原子彈，他希望理察也能領導驕傲的醫藥界人士迎接挑戰。

喬治·默克在20世紀30年代開始進行藥物研究時，曾聘請理察作為公司的首席顧問和規劃專家。在製藥業還備受質疑時，理察以自己在藥理學界的信譽擔保，給予默克極大的支持。他幫助默克建立實驗室、招募研究人員，允許默克參與自己的研究，向蔑視藥企的同事解釋「他們不是洪水猛獸」。現在，為了國家利益，理察想到了默克，而默克也自願提供幫助，即將主持國家重要的戰備醫藥項目。

1941年8月7日，珍珠港被襲四個月之前，醫藥研究委員會才在卡內基研究所召開第二次會議。會議旨在評估全國實驗室的研究能力，以及如果美國參戰，他們的實驗室能做些什麼。有幾個領域備受關註：熱帶病與傳染病、營養、血液供應，而最重要的則是航空醫學。二戰第一次凸顯了制空權的重要性。1940年7月到次年5月閃電戰期間，德國向倫敦空投了54420噸炸彈。空戰變得和陸戰同樣殘酷，而德國在歐洲的制空權更是他們要建立千年帝國的最恐怖的徵兆。

德國早就認識到空軍的重要性，早在1934年，他們已經在嘗試能讓飛行員在激烈的戰鬥中保持精力的方法，英國、加拿大和美國都落後了。委員會聽說德國從腎上腺髓質中提取出了一種叫可的松的活性物質，飛行員服用後能攀上12000米的高空。還有情報顯示，德國正從阿根廷用U型潛艇秘密進口牛腎上腺。

理察毫不猶豫地相信了傳言。雖然美國學界一直覺得提取腎上腺激素很荒謬，但他自一戰起就開始研究能提升人體機能的藥物。菲利普·亨奇（Philip Hench）是梅奧診所的生物化學家，他曾分離出6種此類化合物，但是由於純度不夠，沒法鑑定其化學結構，更無法測試藥效。絕望中，他向默克求助，之後默克也在該領域艱難跋涉了8年。如果德國真的發現了這種活性分子，並有提取它們的辦法，盟軍空軍恐怕在磕了藥的德國飛行員面前會毫無招架之力。

理察開始制定國家醫藥研究目標，在他看來，儘快獲得可的松將會是工作的重心。但理察的這一天還沒結束，在會議後回費城的火車上，他見到了曾在他實驗室短暫工作過的英國科學家霍華德·弗洛里（Howard Florey）。弗洛里和他的同事恩斯特·錢恩（Ernst Chain）正在美國四處求助，他們有一種可能比磺胺類藥物更好的抗菌藥劑：青黴素（penicillin）。

青黴素的傳奇是個百聽不厭的故事。1928年，蘇格蘭科學家亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）在試圖分離導致1918年大流感的微生物時，一點青黴通過實驗室敞開的窗戶飄進了敞口的培養皿中。等他度假回來，他發現培養皿中的細菌被殺死了。於是他培養了更多青黴，發現它們能殺死多種致病菌，並將其活性成分命名為青黴素。弗萊明像亨奇一樣，找不到化學家幫他生產足夠的青黴素，以供動物實驗之用。十多年後，弗洛里和錢恩認為青黴素大有可為，他們克服艱難險阻，純化出微量的青黴素供小鼠實驗。

1941年2月，他們終於有了足夠多的青黴素。倫敦一位奄奄一息的警察首次嘗試了這種藥物。24小時內，他明顯好轉。可惜藥很快就用完了，患者再度瀕臨死亡。絕望中，他們甚至試圖從患者的尿液中回收青黴素。青黴素神奇的抗菌效果得到了印證，但英國的研究設施基本毀於戰火，於是弗羅伊和錢恩遠赴美國求助。

理察很感興趣，但困難也明顯很大。美國的實驗室那時培養微生物然後提取有效物質的經驗甚少，而且青黴和青黴素尤其難伺候。「這個菌種脾氣臭得跟大歌星似的，」一位喪氣的科學家說，「產率低、分離純化困難，最後效果還不好。」此外，怎麼合作也是個問題。自30年代藥物研究得到重視起，各家藥企竭盡全力地保護他們在研發上的投資。人們曾經唾棄專利，現在則不顧一切地申請專利。施貴寶在1920年只有一個專利，20年後已經有了超過200個專利；僅1937年一年，默克就申報了46個國內和國外專利。想參與青黴素開發的公司都想獨占其生產與銷售權，而且反壟斷法案也阻止他們和對手合作。

1941年8月11日，參加醫藥研究委員會會議以及與弗洛里會面四天後，理察給漢斯·莫利托（Hans Molitor）寫了封信：「我急需跟你談談……討論你們的實驗室如何能為國防醫學作貢獻。」莫利托當初被理察招募入默克，主管羽翼初豐的研究機構。理察也給喬治·默克寫了封類似的信，後者於9月10日答覆：「我們迫切希望全力協助您。」

我們需要更多的青黴素！

蒂什勒現在開始負責默克的青黴素項目，這似乎是他命中注定的任務，他也更努力地督促自己。從小他就致力於對抗嚴重感染，現在他將要擊敗高傲的德國化學界，還有希特勒，證明默克的科研在工業界和學術界都是頂尖的。他會克服磺胺項目上的失敗，在藥學史上留名千古。「工廠的衛生部門強制我們休息，」自1943年就開始為蒂什勒工作的羅伯特·登克勒沃爾特（Robert Denklewalter）回憶，「他們認為我們一直在工作，身體可能受不了。但蒂什勒是那種事不幹完決不罷休的人。」

默克、輝瑞、施貴寶和立達實驗室（Lederle Laboratories）四家公司10月初在卡內基研究所與布希還有政府的發酵專家秘密開會，商討培養青黴並提取青黴素的可能性。除了默克，其他企業都很淡漠，但最後大家都同意將研發青黴素作為首要目標，共享方法和發現，反壟斷法案也對此次合作網開一面。理察察言觀色，認為其他企業對此事「態度含糊」「不太積極」。他對此深感不悅，並不止一次大發雷霆。1942年春，施貴寶的一批藥物導致猶他州軍醫院裡所有受試傷員得了靜脈炎。「施貴寶提供的產品不純，讓我非常憂慮！」理察毫不留情地寫道，「他們不負責任地尋求捷徑，這不啻為犯罪！」蒂什勒則步步為營。他對製藥的態度嚴肅而充滿敬意，他對手下說：「你們手上每50~100毫克青黴素都事關一條人命。」50~100毫克，這約是深吸一口氣後所吸入空氣的質量的十分之一。

1942年3月14日，項目開始不到5個月後，醫藥研究委員會認為默克生產的青黴素可以開始臨床試驗了。此時在紐哈芬醫院，耶魯大學一位體育主管的妻子安妮·米勒因鏈球菌嚴重感染已經重病一個月了，她高燒不退，陷入譫妄，給予最大劑量的磺胺也沒有效果。周六下午3:30，她接受默克第一劑青黴素時，體溫高達41℃，每毫升血液細菌計數「遠超過」50個。第二天凌晨4:00時，她體溫恢復正常了，周一時血液中已沒有細菌了。之後她一直到1990年還在康乃狄克生活著。

整個世界還不知道米勒奇蹟般的治癒，這是國家機密。但大量的青黴素從伊利諾州皮奧里亞的工廠送向各醫院後，一種無名神奇新藥的故事便四處流傳開了———據說產自黴菌，藥效遠勝磺胺。醫藥研究委員會嚴密控制青黴素的供應，只向幾位著名傳染病學家提供藥物，他們也不告訴病人藥物的名字。

1942年11月28日，在波士頓最老牌的夜總會「椰林」內，一個16歲的勤雜工小弟點火柴時燒著了一棵假棕櫚樹，導致夜總會起火，492人被燒死。突然之間，美國遇到了戰火紛飛的歐洲才有的衛生危機。波士頓自一戰大流感後，再次成為全國的衛生實驗室。

醫藥研究委員會一邊向波士頓傾盡可用的青黴素，一邊命默克迅速擴大生產。連續三天，蒂什勒不眠不休、焚膏繼晷，帶著大家從培養罐中提取青黴素，終於獲得了足夠的藥物。12月1日深夜，一個盛有32升青黴素的鐵罐被裝上車，車子在四個州的警方的護送下啟程，於連綿大雨中沿著海岸緩慢前進，第二天一早，順利將救命的藥物運抵麻省總醫院。

蒂什勒終於不用再向垂死的病人派發阿司匹林了，他終於能治癒疾病了！8個月前，全美國的青黴素只夠一位患者使用。而波士頓火災一年半後，也就是1944年4月，全體美軍都能用上青黴素，它將成為對抗一系列感染的首選藥物，聯邦政府與年輕的製藥界聯手創造了科學史上的奇蹟。而對於蒂什勒來說，一切才剛開始。既然科學能夠發現和量產這麼神奇的分子，那科學還能創造什麼？「為了在戰爭中生存下來，」蒂什勒事後寫道，「科學從社會的邊緣成為了主流。」經過幾十年的無所事事後，蒂什勒和美國的生物醫藥企業終於準備大步向前了。

青黴素除了拯救無數人的生命外，還證明了最神奇的藥物就存在於最簡單的生命中。自巴斯德後，每撮土壤在生物學家眼中都像一個微型的布魯克林，充滿了微生物間的競爭。當受感染的人死亡並腐爛以後，致病菌也會消失，因此科學家猜想是其他微生物消滅了它們。但直到發現青黴素之前，並沒有安全利用這些微生物的方法。就像磺胺刺激了化學合成的發展一樣，青黴素宣告了微生物是藥學新的樂土。

鏈黴素與選擇的道德

在弗萊明無意間發現青黴素時，利用「好微生物」消滅「壞微生物」的思路也正在逐步形成。因此，實際上青黴素的發現雖屬偶然，卻非意外。早在1927年，洛克菲勒大學26歲的法國微生物學家勒內·迪博（René Dubos）就在土壤中尋找抗菌成分，希望能殺滅導致1918年大流感後續災難的肺炎鏈球菌，目標跟弗萊明一樣。1930年，迪博從新澤西一片蔓越莓水田的土樣中發現了一種微生物，雖然還算不得「藥物」，但能治癒受感染的小鼠。他之後繼續在各地採集樣本，尋找微生物，為此他曾經爬到醫院屋頂上去收集一種「噁心的棕色物質……凝結後黏黏的，好像耳屎」。

迪博最知名之處不是他的科研工作，而是他是一名環保主義者，並因一部充滿人文主義思想的著作獲普利茲非虛構類作品獎，但他的成功激勵其他微生物學家開始積極篩選土樣中的活性物質。塞爾曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）是一個書生氣十足的烏克蘭裔猶太人，由於不能在沙俄學醫，他來到美國，最終在羅格斯大學任教。他正是迪博的博士導師。1939年，迪博宣布發現第一種非人工合成、由微生物分泌的殺菌物質後，瓦克斯曼決定開始第一次大規模篩選。

但這個尋找活性物質（瓦克斯曼後來稱之為「抗生素」）的主意被無情否定，大學想開除他，醫藥研究委員會也拒絕給他經費。識貨的只有默克。瓦克斯曼急需經費，答應無論他發現了什麼，默克都將享有獨家開發權。

但從一開始，瓦克斯曼的計劃就陷入了污染的噩夢中。微生物種類繁多，溫度、培養基成分乃至燒瓶形狀等方面的輕微變化，都會影響它們分泌的化學物質。第一年，瓦克斯曼發現了放線菌素（actinomycin），放線菌素雖然能殺菌，但僅1毫克就可以毒死一隻2千克重的雞。第二年，他發現了鏈絲菌素（streptothricin），鏈絲菌素的毒性比較低，看起來能供人類使用。但在動物實驗時，默克發現它對腎細胞有毒，因此放棄了開發。到了1943年初，瓦克斯曼決定專心尋找能治癒肺結核的抗生素。肺結核每年導致數百萬人死亡，被稱為百病之王。瓦克斯曼的培養基中肯定有抗結核的物質，但他能不能找到它們，它們又會不會毒性太大？

瓦克斯曼堅持不懈地培養並測試了數千株菌後，9月，他篩選出了鏈黴素（streptomycin）。鏈黴素是從因結核死去的雞的胃中找到的，而且沒有腎毒性。蒂什勒和化學家們都被這個分子迷住了，他們四個月內就生產了足夠動物實驗的量，而青黴素自發現後，等了十多年才開始臨床試驗。1944年10月，梅奧診所進行了首次臨床試驗，一位住院超過一年的年輕女性患者接受了鏈黴素治療。6個月內，她肺部的病灶消失了。18個月後，她的痰中沒有細菌了。她於1947年出院，四年後結婚並育有三子，從此過著幸福快樂的生活。

鏈黴素的發現更加振奮人心：這是第一個在明確目標指導下篩選得到的藥物，也是美國科技超過德國的證明。後者在大戰中什麼藥物也沒研究，光去生產供集中營用的毒氣了。默克憑著與瓦克斯曼的協議，獨享了這種可以拯救數百萬人的藥物。

最後唯一的問題就是：這樣做道德嗎？一家公司可以壟斷能解除千萬人痛苦的唯一藥物嗎？青黴素，「抗菌神藥」中的前鋒，因其被共同開發、專利被多方分散持有，尚可保證以公共信託的形式被發放——至少最初是如此。但鏈黴素不同，瓦克斯曼擔心將鏈黴素交給一家公司後，不管他們一開始有怎樣的好意，最後可能都會變成「剝削」。他與喬治·默克單獨談了談，希望能解除合約。默克同意了。這種慷慨讓目睹姐姐死於結核的蒂什勒頗受震撼。「喬治曾說，如果我們能開發出癌症的療法，他不會申請專利的，」蒂什勒說，「憑什麼不讓人們獲得藥物，又憑什麼收那麼多錢？不能這樣做。」

二戰結束兩年之後，青黴素和鏈黴素的銷量占了合成藥物總量的一半。雖然從中獲益最大的並不是默克，而是輝瑞———輝瑞是兩種藥物的第一大生產商，但默克將篩選法推上了藥物發現的王座。「從土地中，我們將獲得救贖。」瓦克斯曼是個自學成才的猶太教法典學者，他於1952年領取諾貝爾獎時說了這句具有《聖經》風格的話。之後他在幾個拉比的幫助下，發現了這句話的來源：「上主使大地生長藥材，明智人決不輕視它們。」

神藥可的松的奇蹟

默克和其他美國藥企當然不會嫌棄這筆寶藏。如果從腳底的泥土中就能發現讓他們富有且光榮的夢想之藥，他們自然就像淘金潮時的工人般瘋了似的尋找下一代抗生素。每家藥企都開始篩選土樣，試圖採集地球上每一寸土壤，發現對手錯過的分子，然後申請專利。施貴寶給員工發放樣品瓶，並以報銷一半機票的方式鼓勵他們在度假時繼續採樣。頭孢菌素這一廣譜抗生素就是一位義大利細菌學家在撒丁島上的卡利亞里一處排污口發現的。堆肥、腐殖質、污泥、沼澤、工地、酒窖、潟湖，微生物在哪裡繁盛，科學家就跟到哪裡，製藥界的利潤也扶搖直上。

蒂什勒現在全權負責默克的藥物研發。他合成複雜分子的技藝高超，對每一個細節都知根知底，還積極推動藥物上市。人們曾經認為發現新分子是最重要的，怎麼合成是次要的，蒂什勒的崛起顛覆了這條舊日的科學路線。登克勒沃爾特回憶道：「馬克斯無所不知，他的話就是神諭。」

被奉為無所不能的蒂什勒同時也無處不在，他參與著每個項目的每個階段。沒人知道他早上什麼時候來，晚上什麼時候走，因為他的車似乎總在公司停車場。他除了每年8月帶家人到山中一處沒有電話的小屋中度假以外，其他時候從不停止工作。

在抗生素上一路凱歌的默克遭遇一個格外複雜也格外迷人的分子後差點敗北，這個分子就是可的松。雖然德國人超級飛行員藥物的情報被證實是偽情報，國防安全也不再是重點了，但默克一直在獨自研究可的松。他們的堅持在1944年終於有所回報。時年27歲的劉易斯·沙瑞特（Lewis Sarrett）以牛膽汁為原料，合成了微量的可的松。但合成路線一共有42步化學反應，總產率低於萬分之一，在工業上沒有價值：據估算，按照該方法，每個患者每年需要消耗14600頭牛，每克可的松的價格約160美元，超過金價100倍。默克又砸了許多經費，1948年時勉強拿到了10克可的松。

可的松的藥效尚不清楚，只知道它是一個分子觸發器，是體內主要執行滲透並影響免疫細胞功能的分子之一，大概能調節免疫系統。風濕病學家對它很感興趣，因為他們在對抗炎症方面無藥可用，只能胡亂嘗試各種方法。1948年9月，默克向梅奧診所送去了整整6克可的松，進行第一次臨床試驗。患者是一名29歲的女性，她患有嚴重的風濕性關節炎，甚至不能在床上翻身。她當時已經試過了大量的青黴素、鏈黴素、金鹽還有血清，但都沒有用。而接受可的松三天後，她就能把手舉過頭頂了。又過了四天，她就能去購物了，她說：「我這輩子從沒如此舒服過！」

如果青黴素和鏈黴素是奇蹟，可的松就是玄學，從沒有一種藥物能像可的松般治療各種可怕的慢性絕症，而且這一神跡有影像記錄。梅奧的醫生為了防止有人質疑藥效的神奇，將14例患者康復的故事拍成了一部小電影（或許啟發了後人根據奧利弗·薩克斯(OlierSacks)的行醫經歷拍攝《無語問蒼天》(Awakenings)）。電影中一個曾經不能走路的女人雀躍著走下樓梯；一個曾經身上痛得不能被人觸碰的男性患者開始跳舞……1949年4月，梅奧診所在電影公映前，得意地先來了趟默克。為了保密，他們只邀請了研發主管們前來觀看。但蒂什勒怒氣衝天，他堅持要麼所有參與了合成工作的人（大約三四十人）都受邀，要麼乾脆就別放。梅奧的人屈服了，但這個小衝突不影響影片放映的效果，40年後，蒂什勒小組的一名成員感慨地回憶說：「那是我一生中見過的最激動人心的景象！」

蒂什勒之後開始努力改進沙瑞特的路線，「我對大家說：『你負責前5步』『你負責下5步』」。他不斷地抽煙，在熱水器邊猛灌咖啡，然後像一團火似的在實驗室與車間之間來回奔波。有一次，一位化學家失手打翻了一瓶珍貴的紅色中間產物，蒂什勒怒斥他：「這怎麼不是你的血呢！」之後，他命人回收了那些液體，重新純化。他最後將合成路線控制到成本可以接受的步數：26步。雖然可的松依然是有史以來合成路線最複雜的商業化化合物，但至少可以批量生產了。

化學家在談到「限速步驟」時總是很痛苦。限速步驟是影響總收率的關鍵反應。隨著可的松的商業化，蒂什勒一舉攻克了藥物研究中的「限速步驟」———將複雜的有機分子量產為藥物。「毋庸置疑，」20世紀最偉大的有機化學家、哈佛大學的羅伯特·伍德沃德（Robert Woodward）在提名蒂什勒為科學院院士時評價道，「他的工作代表了有機合成應用的最高成就。」從那以後，化學家才敢開始考慮合成各種變化多端、結構複雜的分子，將這些分子製成藥物曾經只存在於化學家最膽大妄為的夢中。「如果把我們現在能合成的分子拿給30年代的化學家看，就像給他們看我們今天的手機一樣。」博格40年後說，「這就是蒂什勒的成就。」

可的松的合成將蒂什勒和默克推上了一個新高度。新聞中充滿了殘疾人再次下地行走的神跡般的故事。一個「理論上死定了」的8歲女孩在全身三分之二大面積燒傷後活了下來；嚴重濕疹的患兒在快把自己抓死後生還；74歲的禿頭男士再次長出一頭黑髮……哮喘、潰瘍性結腸炎、植物中毒、痛風、休克、燒傷、骨折，等等，《紐約客》（New Yorker）在列出了28種可以用可的松治療的疾病後寫道：「可的松能治療的疾病數量已經接近天文數字。」1951年時，所有人都想要可的松，藥物一度有價無市，默克甚至需要在報紙上刊登整版文章來解釋他們沒有囤積居奇，而蒂什勒也再次帶著大家加班加點地生產。雖然可的松的一系列兇惡不良反應也漸漸浮出水面（比如頭痛、眩暈、皮疹、肥胖、滿月臉、高血壓、糖尿病、關節壞死、骨軟化，偶爾甚至會導致精神錯亂），但不影響默克成為領導科研進步的典範。1952年8月，喬治·默克登上了《時代》（Time）的封面，標題為「藥物是為人類而生產，不是為追求利潤而製造」。

雖然默克因為心懷天下廣受讚譽，但帳本上的代價可不小。1951~1952年，在有可的松支持的情況下，默克的總營業額居然下降了，因此他們之後與沙東製藥合併∗。（從此，在在美國和加拿大之外的國家和地區，美國默克均以Merck Sharp&Dohme或MSD Sharp Dohme的名字經營，便是默沙東。——編者）沙東製藥是費城一家藥企，以激進的銷售手段和非處方止咳潤喉糖蘇里特（Sucrets）著名。蒂什勒並不喜歡這一合併，對未來憂心忡忡。登克勒沃爾特回憶道：「蒂什勒在實驗室和車間中有絕對的權威，但我們的新CEO是沙東製藥搞銷售出身的亨利·加茲登（Henry Gadsden）。我們在討論研究方向時他說：『健康的人比病人多，因此我們要給他們做點藥。』之後他舉了三個例子：當時流行小麥膚色，因此他要我們開發一種『日光浴增效』藥劑；他還想做緊急避孕藥；再有就是給黑人研究一種能維持鬈髮的藥物。我當時聽了就想吐，而蒂什勒什麼也沒說，他可能壓根就懶得說。不過，之後這些提案再無下文了。」

蒂什勒在羅偉研發中心有絕對話語權，他繼續尋找有意義的藥物。傳染病明顯已被擊潰，默沙東（還有它的對手們）都在研究下一批重要疾病：癌症、心臟病、卒中。與此同時，默沙東在西班牙的工廠每年能篩選5萬株菌種。蒂什勒相信土壤中無限的活性有機物一定有某些是除抗生素以外的藥物，關鍵就是提供合適的靶點。現在化學已經不是問題了，生物學才是藥物研發的限速步驟。蒂什勒帶著默沙東的研發力量大力攻堅。

默沙東還在發展，但是有些緩慢。1957年中期，蒂什勒被任命為默沙東實驗室主管，領導羅偉和西點（原沙東製藥實驗室所在）兩地共1600名研發人員。11月，喬治·默克因腦出血在家中過世。理察請萬尼瓦爾·布希擔任公司新董事長。布希對蒂什勒堅持事必躬親頗為不滿，他向密友理察抱怨說：「蒂什勒把所有的線都握在自己手上。」但布希也討厭「藥學投機主義」，認為蒂什勒的實驗室是對抗藥企追名逐利的最後堡壘。

蒂什勒在1970年到了強制退休的年紀。他離開默沙東時，一共貢獻了109項專利，其中包括10個登上暢銷榜的藥物。他的遺產還包括良好的科研布局，很快就會產出一系列價值10億美元的藥物，令默沙東成為華爾街的最愛、全美市值第四高的公司。蒂什勒不留遺憾地離開了。但他沒有真正退休，他重新回到他1937年離開的職業，接著去當本科化學教授了。

參考文獻

[1] 據現在流行病學家估計，全球範圍內有5000萬至1億人在大流感中喪生。

[2] 有學者研究認為，大流感起源於美國堪薩斯州，也有新研究(2017年)認為，在1917年末美國已至少有14個軍營受到大流感的第一波侵襲。關於大流感的故事，請參閱《大流感——最致命瘟疫的史詩》，約翰·M·巴里著，鍾揚、趙佳媛、劉念譯，金力校，上海科技教育出版社出版。

[3] 水楊酸是合成阿司匹林的原料，工業時代以前主要來源於柳樹皮，但進入工業時代後，可以從煤焦油中大量分離水楊酸。

[4] 默克本是德國企業，一戰時美國分部被國有化，戰後以獨立公司的身份重建。1953年，美國默克與沙東公司(Sharpand Dohme)合併。根據兩家「默克」的協議，在美國和加拿大，Merck&Co.Inc.歸美國默克獨家使用；在美國和加拿大之外的國家和地區，美國默克均以Merck Sharp&Dohme或MSD Sharp Dohme的名字經營。目前在中國，「默克」這一商標屬於德國默克。

[5] 實際上，多馬克用來治癒小鼠的化合物是粉紅色的，時值1932年，他在德國法本集團(I.G.Farben)的拜耳實驗室工作。此化合物商品化後名為百浪多息(Prontosil)，是史上第一個上市銷售的抗生素，多馬克也因此獲1939年的諾貝爾生理學或醫學獎。1935年，巴黎巴斯德研究所的科學家發現，百浪多息進入人體後會被代謝為磺胺，一種結構更簡單的無色分子。真正起到抗菌效果的其實是磺胺。自此，百浪多息被重新分類為「前藥」。

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