免疫檢查點抑制劑（ICI）極大地改變了存在DNA錯配修復缺陷（dMMR）或微衛星高度不穩定（MSI-H）的轉移性結直腸癌（mCRC）的治療前景。恩沃利單抗（envafolimab）是一種新型PD-L1（細胞程序性死亡配體1）抑制劑，據報道對晚期MSI-H/dMMR實體瘤的治療有效且安全。本文中我們報告了一例35歲的MSI-H/dMMR mCRC女性患者，在mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）聯合貝伐珠單抗（bevacizumab）治療後，接受恩沃利單抗治療。在化療後發生間質性肺炎時，患者使用恩沃利單抗獲得了完全的臨床緩解，並且沒有額外的不良事件。因此，PD-L1抑制劑可能是治療MSI-H/dMMR mCRC患者的潛在候選藥物。
背 景
結腸癌是美國男性第三大常見癌症，預計2022年將有151,030例新發病例。診斷時的中位年齡呈年輕化趨勢。10%-20%的結直腸癌存在dMMR，這導致大量的新生抗原啟動免疫應答。根據國家綜合癌症網絡（NCCN）指南，PD-1抑制劑被推薦用於治療dMMR mCRC患者。然而，指南對於那些在經濟上負擔不起進口藥物且對化療有耐藥性的dMMR患者，沒有任何建議。一項II期隨機對照試驗證明了一種新型PD-L1抑制劑——恩沃利單抗，在治療復發性晚期MSI-H/dMMR實體瘤患者時是安全有效的。本文中，我們報告了一例在mFOLFOX6聯合貝伐珠單抗治療期間，並發間質性肺炎的dMMR/MSI-H mCRC患者，在使用恩沃利單抗治療後達到臨床完全緩解（cCR）。
病例
患者女，35歲，因數月腹部不適和腹瀉前往當地醫院就診。腹部CT顯示右側結腸處有一腫瘤，PET-CT顯示腹膜後區域有增厚結節（圖1A）。沒有明確與Lynch綜合徵相關的結直腸癌或腸外惡性腫瘤家族史。患者被收治到我院接受進一步治療。
圖1 在基線期和治療後PET-CT和結腸鏡檢查的圖像
A. 治療前PET-CT影像
B. 治療後PET-CT影像
C. 結腸鏡檢查顯示腫瘤在右側結腸。
D. 治療前活檢的免疫組化證實為腫瘤細胞
E. 治療後結腸鏡檢查未顯示任何腫瘤
F. 組織病理分析顯示為慢性粘膜炎
對患者進行結腸鏡檢查，腫瘤病理分析顯示為腺癌（圖1C，D）。免疫組化結果顯示MLH1、MSH2、MSH6陽性，PMS2陰性。二代測序證實腫瘤為MSH-H。然而，患者拒絕免疫治療。因此，患者於2021年10月1日接受了由mFOLFOX6聯合貝伐珠單抗組成的第一個周期化療。三個周期後，腹部CT掃描顯示右側結腸腫瘤大小顯著減小，而腹膜後病變保持穩定。胸部CT顯示間質性肺炎（圖2），但患者無呼吸困難。治療團隊組織了包括外科工作人員在內的多學科團隊（MDT）討論，以制定進一步的治療計劃。專家建議帕博利珠單抗、納武利尤單抗或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗——所有已批准用於轉移性MSI-H/dMMR結腸癌患者的治療方法，無論這些方法是否適用於強化治療。由於患者無力負擔推薦治療的費用，建議改用恩沃利單抗。在患者和治療團隊達成協議後，患者於2021年9月21日開始接受恩沃利單抗治療（150 mg，皮下給藥，每周一次）。胸部CT證實，在治療過程中，間質性肺炎沒有惡化。一個月後，患者出現四肢疼痛，肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）水平升高。未觀察到涉及心肌肌鈣蛋白或N-末端腦利鈉肽前體的顯著實驗室結果。我們諮詢了院內的心臟病專家，排除了ICI相關心肌炎的可能性，但懷疑是肌炎。然而，患者拒絕了肌肉活檢的建議。根據中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南《免疫檢查點抑制劑相關毒性管理》有關章節，該症狀為1級，不考慮減少劑量或停藥。因此，給予非甾體抗炎藥物（NSAID）和小劑量甲基強的松龍（每日 12 mg），並繼續免疫治療。治療三天後觀察到CK和CK-MB下降（圖3）。2022年3月1日，CT掃描顯示腫瘤體積減小，促成了第二次MDT，建議患者繼續進行治療。在2022年5月的一次後續CT掃描中，觀察到腫瘤有了更大程度的縮小。此外，恩沃利單抗聯合甲基強的松龍（每日 4 mg）耐受性良好。36個周期後，在2022年8月18日進行腹部CT掃描，發現右側結腸病變消失（圖4）。治療後結腸鏡檢查未發現腫瘤，免疫組化顯示慢性粘膜炎（圖1E, F）。PET/CT也顯示患者達到CR療效（圖1B）。考慮到恩沃利單抗的安全性，患者開始每3周接受 400 mg 恩沃利單抗治療，無其他不良事件。CK和CK-MB維持在低水平。
圖2 患者腹部CT掃描
A.治療前CT顯示右側結腸有腫瘤，腹膜後有增厚結節
B.mFOLFOX6聯合貝伐珠單抗治療3個周期後，CT顯示腹部腫瘤萎縮
C.結腸和結節的病變在經過另外兩個周期的化療聯合靶向治療後沒有繼續消退
D.CT掃描顯示，恩沃利單抗8個周期後，病灶逐漸減小
E.恩沃利單抗36個周期後，右側結腸病變完全消失
F.每3周使用恩沃利單抗400mg，患者保持臨床完全緩解
圖3 患者胸部CT掃描。
A.開始治療前CT顯示肺部無疾病
B.患者在mFOLFOX6和貝伐珠單抗治療三個周期後發生間質性肺炎
C.CT顯示肺損傷在化療和靶向治療5個周期後沒有進展
D.間質性肺疾病仍然存在，但在兩個周期的恩沃利單抗治療後沒有惡化
E.在患者嘗試每三周400mg恩沃利單抗治療後，肺部疾病甚至逆轉。
圖4 CK和CK-MB在整個治療過程中的變化。
討 論
MSI-H/dMMR實體瘤對PD-L1抑制劑反應良好並延長了生存期，這一近期研究證據佐證了文中病例的成功。最近的一項臨床試驗KEYNOTE 177顯示，帕博利珠單抗使 307 例先前未經治療的dMMR mCRC患者的中位無進展生存期（PFS）顯著延長。此外，帕博利珠單抗成功地產生了抗腫瘤活性，同時不良事件比化療少。另一種PD-1抑制劑納武利尤單抗在CheckMate 142臨床試驗中作為單藥治療進行了研究，為MSI-H/dMMR mCRC患者提供了一種新的選擇。在接受治療的74例患者中，23例實現了客觀緩解，51例實現了腫瘤生長停滯超過12周。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（是一種細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4[CTLA-4]免疫檢查點抑制劑）作為一線治療或在既往治療的患者中也提供了令人鼓舞的PFS和OS率，且安全性可控。COMMIT研究探討了抗PD-L1阿替利珠單抗單藥治療與mFOLFOX6/貝伐珠單抗+阿替利珠單抗聯合治療的療效差異。在24個月的隨訪中，對照組中48%的患者沒有進展。除此之外，恩沃利單抗，首個皮下PD-L1靶向抗體，也在KN035-CN-006研究中獲得了令人鼓舞的結果。該研究納入103例患者。客觀緩解率（ORR）為42.7%，疾病控制率（DCR）為66.0%。
由於缺乏MSI-H/dMMR mCRC中PD-L1抑制劑的隨機研究數據，我們可以參考其他PD-L1阻斷研究。例如，KEYNOTE-042研究的5年隨訪顯示，完成 35 個周期帕博利珠單抗治療的患者在治療後 4 年仍然存活。繼續使用帕博利珠單抗可在OS和生活質量方面帶來長期獲益。PACIFIC試驗招募了III期不可切除的非小細胞肺癌患者，他們接受了同步放化療，並接受了長達12個月的度伐利尤單抗治療。這一方案使得5年後患者的持續生存獲益為 42.9%。因此，度伐利尤單抗在多地被確定為標準治療。此外，在Impower010研究中，患者被隨機分配接受16個周期阿替利珠單抗，或 1 年的阿替利珠單抗，或接受最佳支持治療。在中位隨訪 322 個月後，與標準治療組相比，這些發現表明阿替利珠單抗治療組的無病生存期（DFS）顯著提高。總之，在MSI-H/dMMR mCRC中使用PD-L1抑制劑可延長至少1年生存期，但仍需要進一步的調查。
納武利尤單抗在CheckMate 142中的成功表明，在免疫治療前接受抗癌藥物的患者中（包括奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶[5FU]），化療可能會增加腫瘤細胞的免疫原性，誘導細胞在死亡、應激或損傷時分泌、釋放和暴露表面。在這一過程中產生的分子被稱為損傷相關分子模式（DAMP），這對腫瘤細胞的免疫原性細胞死亡（ICD）至關重要。有趣的是，奧沙利鉑可以通過釋放DAMP直接或間接觸發ICD來增強免疫原性。包括5FU在內的化療，也可能通過其對髓源性抑制細胞（MDSC）的選擇性作用具有抗腫瘤作用。體外和體內研究均表明，5FU對MDSC具有強烈的細胞毒性，從而介導免疫耐受。MDSC的減少刺激CD8（+）T細胞產生IFN-γ；因此，CD8（+）T細胞也可能在促進抗腫瘤反應中發揮作用。
在本文病例中，我們的患者在兩個周期mFOLFOX6和貝伐珠單抗治療後發生間質性肺炎。雖然導致肺毒性的成分尚不清楚，但一些報道發現貝伐珠單抗和亞葉酸鈣可引起肺部損傷。相反，奧沙利鉑可能是毒性藥物，因為肺部疾病在無奧沙利鉑化療中不會復發，但在5FU和亞葉酸鈣化療中會復發。雖然FOLFOX的肺毒性不常見，但即使停用藥物並開始免疫治療，它也可能是致命的。考慮到恩沃利單抗的合理安全性，在其 2 期研究中未出現免疫相關性肺炎，因此使用恩沃利單抗治療患者。所幸間質性肺炎未加重。當CK和CK-MB趨於穩定時，我們給患者皮下注射 300 mg Q3W。此外，固定劑量方案防止了額外的不良事件，而且也證明這一方案有效性和便利性。值得注意的是，患者還出現了免疫治療誘導的肌炎，這是一種罕見的情況，通常只在病例系列報道中出現。雖然恩沃利單抗臨床試驗中未觀察到免疫相關肌炎，但有報道稱肌炎是其他ICI的併發症。在安德森癌症中心接受ICI治療的 9088 例患者中，0.4% 被診斷為ICI-肌炎，0.94% 接受ICI聯合治療，0.31% 接受ICI單藥治療。開始ICI治療和肌炎發作之間的延遲約為一個月。此外，ICI肌炎患者出現肌痛的速度比原發性自身免疫性多發性肌炎患者快。據報道，ICI-肌炎的特徵症狀包括肌痛、肢帶無力和伴有復視的動眼神經無力。僅有CK升高的患者，包括需要短時間住院以恢復正常CK的患者，其預後比重疊綜合徵患者更好。需要進一步的研究來闡明ICI-肌炎的機制，預測的生物標誌物，以及重新嘗試ICI的時間。
關於MSI-H/dMMR腫瘤進展性疾病的生物標誌物，目前相關數據尚不確定。一些研究表明，在dMMR癌症中，由於錯配修復缺陷導致的突變相關新抗原數量增加與抗PD-1反應性的改善有關，而與癌症的癌組織起源無關。在MSI-H CRC中普遍發現B2M突變可損害抗原提呈。研究發現，B2M的突變和蛋白表達的缺失也可能使患者從免疫治療中獲益。值得注意的是，在確定MSI或dMMR狀態時，免疫組化和PCR（聚合酶鏈式反應）的結果可能存在差異。MSI或dMMR狀態的誤診可能是免疫檢查點抑制劑耐藥的直接原因。因此，以上兩種方法應常規執行。
總 結
總之，恩沃利單抗是一種有效且安全，可用於dMMR/MSI-H mCRC的PD-L1抑制劑。應重視監測和識別ICI-肌炎和間質性肺炎的重要性，這是化療治療的重要指征。有必要進行進一步的研究指導醫生確定最佳的治療方案。
參考文獻：
Case report: A case of complete clinical response in a patient experiencing high microsatellite instability unresectable colon cancer being treated with a PD-L1 inhibitor after interstitial pneumonia.Front. Oncol. 13:1126769. doi: 10.3389/fonc.2023.1126769