一線治療方案為培美曲塞（Pemetrexed）聯合鉑類，二線治療方案為培美曲塞單藥治療是針對轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的獲批療法。FDA於2004年最初批准的培美曲塞單藥療法適用於所有組織學非小細胞肺癌患者，但從2008年起，因不同療效數據限制了FDA的批准，現培美曲塞單藥治療僅適用於非鱗狀非小細胞肺癌患者。在一項III期隨機試驗研究中評估一線治療方案順鉑聯合培美曲塞VS順鉑聯合吉西他濱在局部晚期或轉移性NSCLC患者中的治療療效。結果顯示培美曲塞聯合治療可顯著提高患者的總體生存率，但僅在腺癌或大細胞組織學患者中有效。在鱗癌患者中接受吉西他濱雙藥治療的患者的總生存率更好。在一項比較培美曲塞與多西他賽（Docetaxel ）二線治療的III期試驗中也有類似的發現。
自從對培美曲塞實施基於組織學的標籤限制以來，針對NSCLC進行特定的體系致癌驅動基因的分子分析，以預測靶向治療的獲益，已經成為一種普遍現象，特別是在腺癌中。其中一些致癌基因，最為明顯的是ALK和ROS1重排，也與培美曲塞的過度敏感性有關。雖然致癌驅動基因最常見於腺癌，但它們也可能發生在具有鱗狀或腺鱗狀組織學的NSCLC患者病例中，尤其是在很少或沒有吸煙史的患者中。在NSCLC中，腺鱗癌表現為癌症中腺癌和鱗癌各至少占10%，這是非常罕見的，出現這種情況的機率在所有NSCLC患者中低於3%。ALK和ROS1重排這種混合組織學亞型NSCLC患者與同類腺癌病例患者的EGFR和KRAS具有相同的突變率，且在兩種成分中觀察到相同的致癌驅動基因突變。在培美曲塞的治療分析中，沒有明確提到腺鱗癌的比例分配問題。雖然這些病例可能在非鱗狀組中被標記為「其他/未分類」，但根據主要的組織學表現，混合組織學的病例也有可能被分類為鱗狀或非鱗狀。
NCCN和IASLC/AMP/CAP檢測指南現在都支持對腺鱗癌進行分子檢測和考慮對所有鱗癌病例進行分子檢測。當患者的癌症與鱗狀或肺腺鱗癌有關時，具有致癌驅動基因的患者是否對培美曲塞有過度的敏感性，在很大程度上仍然是未知的。
今天向各位讀者描述了兩名分別攜帶ROS1和ALK重排的肺腺鱗狀癌NSCLC患者，患者從以培美曲塞為基礎的治療方案中獲得了顯著的臨床療效。
病例
案例1
一位58歲的男性患者，曾經有吸煙史，（估計煙齡12年，在診斷前20年已戒煙）因身體感到不適、發燒、咳嗽和體重減輕20斤而去醫院初次就診。最初被診斷為肺炎，並接受了抗生素治療。當症狀沒有得到改善時，患者來到醫院做進一步的評估。入院時，患者出現低氧血症（SpO2 85%)，需要補充氧氣。體檢結果是竇性心動過速，右下肺部叩診有濁音。隨後使用計算機斷層掃描（CT）排除了肺栓塞，但顯示有右肺下葉腫塊、右側胸腔積液、右肺門和縱隔淋巴結腫大。隨後的PET-CT（正電子發射計算機斷層影像）顯示右下葉腫塊、縱隔結節和右胸腔積液內有強烈的FDG親和力。腦部MRI（磁共振）檢查結果顯示患者顱內轉移呈陰性。患者接受了上氣管旁淋巴結切除活檢，隨後患者被診斷為非小細胞肺癌。免疫組化（IHC）檢測結果顯示CK7和TTF-1為陽性，p63和CK20局部為陽性，CDX2為陰性，支持腺鱗狀細胞亞型的說法。患者通過下一代測序（NGS）進行了分子測試，發現CD74-ROS1融合。
患者最初每天接受600mg的恩曲替尼（Entrectinib）治療方案。患者在這種治療中表現良好，但在治療8個月後，縱隔淋巴結出現了進展。患者轉為使用卡鉑、培美曲塞和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）進行二線治療。患者第一次治療掃描的結果顯示有部分反應（圖1）。患者完成了5個周期的卡鉑、培美曲塞和帕博利珠單抗的治療後，轉為培美曲塞聯合帕博利珠單抗進行維持治療。患者在病情發生進展之前，已經接受了16個周期的培美曲塞和帕博利珠單抗的維持治療。
圖1
案例2
一名40歲無吸煙史男性患者因出現急性胸痛後被送往醫院。CT檢查結果顯示右側肺栓塞，左側上溝腫塊伴有左側肝臟和縱膈淋巴結病腦部核磁共振檢查顯示無顱內轉移。左肺上葉腫塊活檢，結果顯示為低分化癌，形態學上傾向於鱗狀NSCLC。沒有足夠的組織可以進行IHC或分子分析。隨後的PET/CT檢查結果顯示沒有發現新的病變部位，患者最初的分期為cT2N2M0, IIIA期上溝型NSCLC。患者接受了順鉑和依託泊苷（Etoposide）的新輔助放化療，並使用SWOG 8805治療方案，患者接受了5000Gy/25f。隨後進行左上葉切除和縱隔淋巴結取樣。手術病理證實一個4.9×3.7cm的腫瘤，根據形態學特徵（未進行IHC）診斷為鱗狀細胞癌，並伴有淋巴血管侵犯。癌細胞位5級和6級淋巴結，與病理上的N2疾病一致。
患者接受了四個周期的多西紫杉醇輔助治療。輔助治療完成約4個月後，患者開始出現頭痛，腦部MRI檢查結果顯示雙側大腦和左側小腦有7處病變。患者接受了3000cGy的全腦放射治療（WBRT），然後對腦部病變進行了2500cGy的立體定向放射手術（SRS）。考慮到患者終生無吸煙史，對其肺切除標本進行檢測，結果顯示ALK表達呈陽性（使用D5F3抗體），隨後通過NGS檢測確認了EML4-ALK融合。由於缺乏可測量的病灶，所以患者在臨床試驗中沒有接受克唑替尼（Crizotinib），因為這種藥物尚未獲得批准。在輕微活動性顱外疾病的情況下，患者接受了大約6個月的長春瑞濱（Vinorelbine）和貝伐珠單抗（Bevacizumab）治療，隨後接受了6個月的貝伐珠單抗維持治療。隨後，患者的左肺出現漸進性疾病。
此時，患者改用培美曲塞單藥治療，儘管患者的肺結節組織學呈鱗狀，但患者還有輕微的治療反應。重要的是，患者接受了總共12個月的培美曲塞單藥治療。克唑替尼獲得FDA批准並上市後，患者就停止使用培美曲塞了，但這一轉變並非是因為病情發生進展。患者在服用克唑替尼後中樞神經系統發生進展，後來改用布加替尼（Brigatinib ，在臨床試驗中)。患者在改布加替尼治療四年後，出現了症狀性枕部腦轉移，促使神經外科手術切除。手術病理顯示低分化癌p63、Napsin A和TTF1呈陽性，CK5/CK6呈陰性，懷疑為腺鱗狀組織。NGS結果證實了EML4-ALK重排，與先前的分子檢測結果一致。
討論
目前，培美曲塞治療未獲批用於非小細胞肺癌鱗癌患者。培美曲塞在肺腺鱗癌患者中的應用不太明確。培美曲塞的敏感度與NSCLC分子亞型有關的，最為特別的就是ALK和ROS1重排，儘管突變頻率不同，但這兩個突變在鱗狀和肺腺鱗癌中可同時發生，所以需要知道組織學或致癌驅動基因是否會主導癌症對培美曲塞的敏感性。本研究中兩例NSCLC患者出現ROS1和ALK重排，NSCLC標記為鱗狀（僅基於形態學）或腺鱗狀（基於IHC檢測）。兩例患者都顯示了培美曲塞方案的長期臨床獲益和持久的治療反應，遠遠超過以往評估培美曲塞在鱗癌患者中的中位PFS。第一名患者接受了培美曲塞聯合卡鉑和帕博利珠單抗，患者在長期維持治療期間繼續使用培美曲塞聯合帕博利珠單抗治療方案，一般出現基因重排的NSCLC患者通常被認為是對免疫治療反應低下的狀況。這表明，患者的長期治療反應可能部分歸功於培美曲塞，而不是單純的免疫治療。第二名患者未接受培美曲塞聯合帕博利珠單抗治療，再次表明該反應是由於化療療效所導致的。
肺腺鱗癌由鱗癌和腺癌兩種成分組成，每種成分至少占10%以上，沒有其他單獨定義的組織學亞型。大多數病例利用IHC檢測來幫助其進行病理診斷。然而，NSCLC的組織學分類仍然容易受到主觀方面的影響。腺鱗癌的診斷可能依賴於對一個次要的、有時是細微的腫瘤細胞亞群的識別，這可能只有通過IHC才能完全識別。尤其是當考慮到腺癌IHC顯示P63呈陽性的可能性時，區分腺癌、鱗狀細胞癌和腺鱗癌可能會有不同的解釋。最近，發現P40等抗體對鱗狀細胞癌更具特異性，從而降低了診斷的不確定性。考慮到分子研究結果、臨床病史和新的IHC的有效性，這些病例的組織學診斷是否經得起回顧性評估尚不確定。同樣，由於第二個病例中「鱗狀」癌最明確的診斷來自於切除的、以前照射過的中樞神經系統組織，因此之前的放射治療對腫瘤外觀和IHC特徵的影響也必須考慮到。
然而，在實際方面，如果這些病例在現實生活中被稱為鱗狀或腺鱗狀，並且決定是否適用或排除基於培美曲塞的治療方案，本研究中的病例表明，在已知致癌驅動基因的情況下，有必要重新探索基於組織學的培美曲塞治療方案的價值。在一個系列研究中，東亞人群的腺鱗癌病例中檢測到的EGFR突變頻率為55%，腺瘤和鱗狀組織中的融合突變率很高。既往有一個病例報道描述了培美曲塞成功治療了EGFR突變的腺鱗狀NSCLC患者。結合對培美曲塞在疑似鱗狀或腺鱗狀NSCLC患者中的敏感性以及對潛在的ALK和ROS1重排的數據，研究人員表明，雖然需要進一步的研究，但目前，在決定是否使用培美曲塞作為治療手段時，不應該將來自致癌驅動基因的信息數據與來自癌症組織學外觀的信息分開考慮。
參考文獻：
Patil T, Nie Y, Aisner DL, Camidge DR. Case Report: Significant Clinical Benefit From Pemetrexed-Based Therapy in ROS1- and ALK-rearranged Lung Cancer With Adenosquamous Histology. Front Oncol. 2022 Jan 7;11:788245. doi: 10.3389/fonc.2021.788245. PMID: 35070994; PMCID: PMC8777186.