大腦有一個專門感受由食物、性、成癮藥物等帶來欣快感覺的神經核團，它位於基底節的紋狀體之中，叫做 伏隔核。研究證明，多種精神障礙疾病如自閉症、抑鬱症等與大腦伏隔核中多棘投射神經元的不平衡輸出有關。伏隔核的多棘投射神經元表達多巴胺受體Drd1 (D1-MSNs) 或 Drd2 (D2-MSNs)，這兩種受體在神經迴路的調控中起著關鍵作用[1-3]。
眾所周知，血管緊張素轉換酶(ACE)是人體內調節血壓的重要物質，它通過切割血管緊張素I產生血管緊張素II，作用於血管緊張素II受體，從而參與血壓及體液的調節。ACE抑制劑(ACEI)，如卡托普利，是臨床上常用的降壓藥，還可改善心臟疾病患者的心室重構。
已有研究發現， 在大腦背側紋狀體和伏隔核中，ACE可以在D1-MSN的激動下大量表達，而且參與了紋狀體興奮性突觸傳遞的調節[4-5]。
近日，來自美國明尼蘇達大學醫學院的Brian H. Trieu教授團隊在《科學》上發表了他們的研究成果，他們發現，ACEI可以調節伏隔核神經迴路中內源性阿片肽的水平，從而降低芬太尼等阿片類藥物成癮行為的風險。
他們是如何得出這一重大結論的呢？下面讓我們來一探究竟。
首先，他們用雙轉基因小鼠的伏隔核腦片組織進行全細胞記錄實驗，發現 卡托普利可以使D1-MSNs上的興奮性突觸傳遞發生長時程抑制，這種現象稱為卡托普利長時程抑制。而卡托普利對D2-MSNs和鄰近腦區的興奮性突觸也沒有產生影響，且兩者的ACE的表達也較低。這說明了D1-MSNs是伏隔核中ACE主要作用的多巴胺受體。
隨後，他們還探索其他ACE抑制劑或類似物是否導致上述抑制現象。他們發現，在纈沙坦、血管緊張素II受體拮抗劑或外源性血管緊張素肽作用下的D1-MSNs沒有發生長時程抑制，說明ACEI類似物並不能通過D1-MSNs發揮作用。
為了進一步探索卡托普利長時程抑制潛在的作用受體，他們使用了納洛酮，一種常見的阿片受體拮抗劑，對D1-MSN進行干預。在納洛酮持續存在的情況下，D1-MSNs沒有發生卡托普利誘導的長時程抑制，說明了 這種抑制的發生可能與阿片受體有關。
接下來，他們探索了參與伏隔核神經迴路中D1-MSNs的卡托普利長時程抑制的其他潛在成分，而阿片受體的配體，腦啡肽是重點的關注對象。
Met-enkephalin-Arg-Phe (MERF)是一種對阿片受體具有高度親和力的腦啡肽，由組成型腦啡肽源基因（Penk）編碼，在伏隔核中大量表達[6-7]。用卡托普利干預小鼠腦片組織後，他們對腦啡肽和其他神經肽的釋放水平進行了定量，結果發現，相比於背側紋狀體組織，伏隔核所釋放的MERF較高。另外，他們還發現Penk敲除小鼠中腦啡肽信號缺失，表明 Penk是伏隔核腦啡肽的主要來源。
在細胞實驗中，他們發現抑制ACE後顯著增加了MERF的釋放，而不影響常規腦啡肽或其他神經肽的釋放水平，而且還導致了D1-MSNs的長時程抑制。而其他ACEI，如群多普利拉，對伏隔核神經細胞進行干預後也可以得出一樣的結果。既往研究已驗證D2-MSNs也可高表達Penk[8]，他們使用標記D2-MSNs的基因小鼠腦片組織進行實驗，進一步排除了D2-MSNs自發釋放MERF的干擾。
卡托普利對細胞外神經肽水平的影響
為了進一步研究MERF對伏隔核突觸傳遞的調節情況，他們測量了興奮性突觸後電流。實驗結果顯示， 只有特定濃度卡托普利和MERF組合後才可導致D1-MSNs中興奮性突觸後電流頻率的協同抑制，說明兩者需要同時存在才可發揮對突觸調節作用。
他們還確定了ACE抑制作用的阿片受體的亞型。在不同的選擇性阿片受體拮抗劑存在的情況下，應用卡托普利和閾值MERF，記錄D1-MSNs中的興奮性突觸後電流。
實驗結果提示， mu阿片受體（MOR）拮抗劑CTAP可完全阻斷興奮性突觸後電流的降低；另外，通過基因敲除小鼠雜交實驗發現，缺乏功能性MOR的小鼠不存在D1-MSNs的卡托普利長時程抑制，該結果驗證了 ACE抑制作用的特異阿片肽受體是MOR。
最後，他們在動物實驗上進行了驗證。已有研究證明，成癮性藥物造成的獎賞作用是由於D1-MSNs的激活和興奮性突觸輸入的增強驅動的[9]。Brian H. Trieu教授團隊通過使用無偏置的地方條件反射試驗， 在芬太尼的作用下，小鼠會在環境中表現出強烈的位置偏好，但在注射卡托普利後，這種位置偏好會顯著減弱，證實卡托普利可以抵消芬太尼對小鼠的獎賞作用，而卡托普利本身並不會在位置調節實驗中使小鼠產生獎賞或相反的作用。另外， 卡托普利作用下的小鼠可以增加彼此的社交互動。
卡托普利可以增加小鼠社會互動
綜上所述，Brian H. Trieu教授團隊的研究說明了ACE可以通過內源性阿片肽控制伏隔核腦迴路的突觸可塑性，ACEI可以抑制D1-MSNs的激活和興奮性突觸輸入，發現了共同作用的腦啡肽MERF和作用阿片受體MOR，而且ACEI可以降低芬太尼誘導小鼠的獎勵作用。
卡托普利通過MERF調節谷氨酸到D-MSN1的可能機制
這項研究提示，抑制中樞的ACE可以控制內源性阿片肽信號通路，進而獲得臨床效益，如降低成癮風險。未來，探索出具有中樞活性的ACEI有望開啟腦迴路特異性藥物治療的新時代。
參考文獻
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