第61屆美國血液學會（ASH）年會
2019年第61屆美國血液學會（ASH）年會將於2019年12月7日至10日在美國佛羅里達州奧蘭多舉行。本次會議將有機會回顧數千篇科學摘要，重點介紹血液學最熱門話題的最新動態。帕博利珠單抗用於治療復發難治性經典霍奇金淋巴瘤的Keynote-087研究3年隨訪結果也將在本次ASH大會上發表。醫脈通邀請天津醫科大學腫瘤醫院張會來教授和李維醫生對此研究結果進行了點評。
張會來 教授
腫瘤學博士，主任醫師，博士研究生導師
現任天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤內科主任
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會抗淋巴瘤聯盟常委
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會副主任委員
中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤分會淋巴瘤學組委員
天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會主任委員
天津市血液病質控中心副主任委員
天津市醫師協會血液醫師分會副會長
李維 醫生
天津醫科大學腫瘤醫院腫瘤內科主治醫師
天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員
天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會秘書
2011-2012在美國內布拉斯加大學醫學中心進修
2016-2017在瑞典卡羅琳斯卡醫學院進修
在自體造血幹細胞移植聯合大劑量化療治療惡性淋巴瘤領域有較豐富的經驗
研究背景
復發難治性經典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者的治療標準仍然是挽救性化療以及序貫自體造血幹細胞移植（ASCT），約一半的患者可以獲得長期緩解。而ASCT後復發或進展的患者預後較差，尤其是既往接受brentuximab vedotin（BV，本妥昔單抗）治療後復發的患者。程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是一種有效的治療選擇。
多隊列2期KEYNOTE-087（NCT02453594）研究先前的分析表明，用帕博利珠單抗（pembrolizumab）抑制PD-1途徑可在R/R cHL患者中產生有效的抗腫瘤活性和可接受的安全性。FDA基於KEYNOTE-08研究的結果批准了帕博利珠單抗用於既往接受≥3線治療後復發的R/R cHL成年和兒科患者。緩解的長期持久性是接受免疫治療的患者的關鍵臨床問題。此處報告KEYNOTE-087研究中接受了3年隨訪的患者的療效和安全性，並在疾病進展後再次治療的患者中評估了抗腫瘤活性。
研究方法
ASCT序貫BV治療後進展的R/R cHL患者（隊列1）、接受過挽救性化療和BV治療且不適合ASCT的R/R cHL患者（隊列2）、或在ASCT之後進展但在ASCT後未進行BV治療的R/R cHL患者（隊列3）入組，接受帕博利珠單抗200 mg IV Q3W治療。在≥6個月的治療後最初確認CR後停止帕博利珠單抗治療，並在之後出現疾病進展的患者有資格接受另外≤17個周期（〜1 y）的帕博利珠單抗治療（第二階段）。
根據2007年修訂的《惡性淋巴瘤療效標準》，進行Q12W的療效評估。主要終點是在每個隊列的所有患者中盲法獨立評審委員會（ICR）評估的安全性和總緩解率（ORR）。次要終點包括完全緩解（CR）率、緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
研究結果
在數據截止時，中位隨訪時間為39.5個月（範圍1.0-44.8）。在所有患者中（n=210），46名患者完成了2年治療，164名患者終止治療（主要原因是疾病進展[n=86]）。ORR為71.0％（95％CI，64.3-77.0），其中58名患者獲得CR（27.6％），91名患者獲得PR（43.3％）。隊列1（n=69）的ORR為78.3％（CR，n=18；PR，n=36），隊列2（n=81）的ORR為64.2％（CR，n=21；PR，n=31），隊列3（n=60）的ORR為71.7％（CR，n=19；PR，n=24）。
總體中位DOR為16.6個月（95％CI，0.0+ - 39.1+）。45.1％的患者DOR≥24個月；26.9％的患者DOR≥36個月。19/149（12.8％）名患者仍處於緩解狀態。隊列1、隊列2和隊列3的中位DOR分別為25.0個月、11.1個月和16.8個月。在所有患者中，中位PFS為13.6個月（95％CI，11.1-16.7），而36個月PFS率為18.8％。隊列1、隊列2和隊列3的中位PFS分別為16.4個月（95％CI，11.3-27.6）、11.1個月（95％CI，7.3-13.5）和19.4個月（95％CI，8.4-22.1）。所有患者或各隊列的中位OS均未達到。36個月總生存率在所有患者中為86.4％，在隊列1中為86.3％，在隊列2中為85.7％，在隊列3中為87.6％。
17名患者進入第二階段治療，其中16例可評估療效（隊列1有8人，隊列2有6人，隊列3有2人）。4名患者完成了17個周期的治療；7名患者仍在進行治療。第二階段治療的ORR為68.8％，其中5名患者獲得CR（31.3％），6名患者獲得PR（37.5％）；4名（25.0％）患者病情穩定。隊列1、隊列2和隊列3的ORR分別為75.0％（CR，n=1；PR，n=5）、83.3％（CR，n=4；PR，n=1）和0.0％。隊列3的兩名患者均病情穩定；一名患者完成了17個周期帕博利珠單抗治療，另一名患者仍在接受治療。
任何級別的與治療相關的不良事件（AEs）的發生率為72.9％；最常見的是甲狀腺功能減退（14.3％）、發熱（11.4％）、疲勞（11.0％）和皮疹（11.0％）。3-4級與治療相關的AE發生率為11.9％；僅中性粒細胞減少症（n=5）和腹瀉（n=2）發生在≥2名患者中。沒有發生5級治療相關的不良事件。
結論
中位隨訪時間為39.5個月，帕博利珠單抗在R/R cHL患者中仍表現出重要的臨床抗腫瘤活性。在所有患者以及治療史不同的患者中，緩解率高且反應持久。在大多數既往達到CR的患者中，第二階段的帕博利珠單抗治療能夠重新誘導緩解。安全性是可控的，沒有發生意外的不良事件。
專家點評
cHL是一種治癒率較高的淋巴瘤，但仍有約20%的患者會出現復發或在治療過程中出現疾病進展。目前針對這些復發/難治性患者，ASCT仍是非常重要的治療。但是僅有部分患者適合ASCT，即便這些患者進行ASCT，仍然有近50%的患者在5年內出現復發。復發患者的中位生存時間不到2.5年。因此復發難治性患者的治療仍然是cHL治療的難點及重點。此次ASH會議將發表Keynote-087研究的3年隨訪結果。這個結果初步解答了「PD-1抑制劑反應的持久性以及是否可以在廣泛的復發難治cHL患者中實現持久緩解」的問題。
Keynote-087研究包括3組：組1 ，既往經移植和BV治療後復發的患者；組2，既往化療後復發而無法移植、行挽救性化療和BV治療的患者；組3，既往移植後復發且未行BV治療的患者。3組患者均接受pembrolizumab單藥治療。3年隨訪結果顯示：中位隨訪時間為39.5個月，ORR為71.0％（210例），其中58例（27.6％）患者獲得CR，91例（43.3％）患者獲得PR。3個亞組的ORR分別為78.3％、64.2％和71.7％。總體中位PFS為13.6個月，36個月PFS為18.8％，各個亞組的中位PFS分別為16.4個月、11.1個月和19.4個月。總體或各亞組的中位OS均未達到。總體中位DOR為16.6個月。45.1％的患者DOR≥24個月；26.9％的患者DOR≥36個月。19/149（12.8％）名患者目前仍處於緩解狀態。而且對於pembrolizumab單藥治療後復發的患者再次應用該藥的ORR仍可達到68.8％。3-4級與治療相關的AE發生率僅為11.9％。
這些結果告訴我們PD-1抑制劑即使對先前已接受過ASCT和/或BV治療的患者依然有效。pembrolizumab不僅具有較高的緩解率，同樣可使疾病維持在較長的緩解狀態，並且如果患者再次出現復發，pembrolizumab治療仍然有效。但這些結果仍需繼續長期隨訪觀察以進一步獲得驗證。
雖然 Keynote-087研究的結果令人鼓舞，但我們仍然發現有部分患者並未獲益。因此我們在後續的治療中仍然需要找到可靠的生物學指標以確定最終哪些患者可以從PD-1抑制劑治療中獲益。
醫脈通編譯整理自：
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper127280.html