2019 ESMO | 黑色素瘤重磅研究5年隨訪結果榮登《NEJM》雜誌

2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會於9月27日—10月1日在西班牙巴塞隆納召開，ESMO大會是歐洲最負盛名和影響力的腫瘤學會議，每年ESMO年會上都會有讓人期待已久的重量級研究數據公布。免疫治療在黑色素瘤中的研究進展一直走在前列，今年ESMO年會上CheckMate 067和CheckMate 238研究又公布了長期隨訪結果，詳情如下：

CheckMate 067 5年隨訪結果更新

背景

在靶向治療和免疫治療時代來臨之前，轉移性黑色素瘤的5年生存較差，只有不到10%，中位OS約為9個月。伊匹木單抗是首個獲批的免疫檢查點抑制劑，使初治患者的3年OS率達到26%。

CheckMate 067是一項III期隨機對照研究，旨在評估納武利尤單抗+伊匹單抗或納武利尤單抗對比伊匹木單抗用於初治晚期黑色素瘤的療效和安全性。

既往公布的結果顯示，與伊匹木單抗相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗或納武利尤單抗可顯著改善患者的客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），納武利尤單抗+伊匹單抗的3年和4年生存率分別為58%和53%。

今年ESMO年會公布了本研究的5年隨訪結果，結果同步發表在《NEJM》雜誌（影響因子：70.670）

方法

研究納入初治的不可切除或轉移性黑色素瘤共945例患者，按1:1:1比例隨機分配接受納武利尤單抗+伊匹木單抗（1mg/kg+3mg/kg，Q3W，4個劑量；前者3mg/kg，Q2W）或納武利尤單抗（3mg/kg，Q2W）或伊匹木單抗（3mg/kg，Q3W）治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性，分層因素包括BRAF突變狀態、PD-L1表達水平等。共同主要終點是OS和PFS。

結果

至少60個月隨訪時，含納武利尤單抗組的OS、PFS和ORR均優於對照組，聯合組、納武利尤單抗組、伊匹木單抗組的5年OS率分別為52%、44%和26%。聯合組的中位OS仍未達到，已超過了60個月。

三個治療組的5年PFS率分別為36%、29%和8%。

亞組分析顯示，不論BRAF突變狀態、基線LDH表達水平、PD-L1表達水平，聯合組和納武利尤單抗對比伊匹木單抗均可改善患者的OS。

在治療期間或聯合治療結束後，未觀察到健康相關生命質量（HRQoL）的持續惡化。

5年時，聯合組不接受治療患者有較高比例患者存活。

結論

目前為止，這項隨訪5年的研究是免疫檢查點抑制劑聯合治療最長時間的III期研究隨訪。結果進一步證實了，與伊匹木單抗組相比，含納武利尤單抗治療能使患者長期獲益。

在描述性分析中，與納武利尤單抗相比，聯合組的生存率也顯著提高，更有可能實現無治療長期生存，同時，兩組的QoL均不降低。

CheckMate 238 3年更新結果

背景

高危III/IV期可切除黑色素患者需要有效的輔助治療方案。在免疫檢查點抑制劑輔助治療之前，III期黑色素瘤的5年復發率為50%~80%，且大多數復發發生在3年內。

III期EORTC 18071研究顯示，與安慰劑相比，伊匹木單抗（10mg/kg）可顯著改善黑色素瘤患者的無復發生存期（RFS）、無遠處轉移生存期（DMFS）和OS。

III期CheckMate 238旨在評估納武利尤單抗對比伊匹木單抗用於可切除黑色素瘤術後輔助治療的療效和安全性。既往結果顯示，與伊匹單抗（10mg/kg）相比，納武利尤單抗（3mg/kg）可改善可切除III / IV期黑色素瘤患者的RFS，且3級或4級的不良事件發生率較低。今年ESMO年會上公布了隨訪36個月的結果。

方法

研究納入未經全身治療的高危、完全可切除IIIB/IIIC或IV期黑色素瘤患者，ECOG評分為0或1，按1：1隨機分配接受納武利尤單抗（3 mg / kg Q2W，n = 453）或伊匹木單抗（10 mg/kg Q3W，4次劑量；隨後Q12W，24次劑量；n= 453）治療1年以內或直到疾病復發或出現不可接受的毒性。主要終點是RFS，探索性終點包括III期患者的DMFS和潛在生物標誌物的療效。

結果

中位隨訪36個月時，納武利尤單抗組的RFS仍優於伊匹木單抗（HR=0.68；P <0.0001），兩組的3年RFS率分別為58％（188/453）和45％（239/453）。

預設亞組結果顯示出與24個月隨訪分析時一致的結果，HR支持納武利尤單抗。

DMFS結果分析也顯示納武利尤單抗優於伊匹木單抗。

在兩治療組中，相關生物標誌物高表達均與RFS改善相關，包括IFN-γ、CD8+ T、TMB水平。

24個月隨訪時，納武利尤單抗組中各生物標記物表達高低的中位RFS分別為30.8個月vs 24.1、NR vs 30.8個月、30.8 vs 24.9；而在伊匹木單抗組中分別為NR vs 15.9、NR vs 18.3、NR vs 13.8。

結論

36個月隨訪時，納武利尤單抗用於高危復發III / IV期黑色素瘤輔助治療的療效仍優於伊匹木單抗。

參考文獻：

1. 1310O - Adjuvant nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 3-year efficacy and biomarker results from the phase III CheckMate 238 trial (ID 2801)

2. LBA68_PR - 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma (ID 2545)