作者：丁學碩
2019年12月初在湖北武漢被發現的不明原因的病毒性肺炎，最終在2020年1月12日被世界衛生組織(WHO)命名為2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)。至此，「冠狀病毒」這個讓老百姓們既熟悉又陌生的名字再一次成為了茶餘飯後的談資。
2003年那個讓人談「非」色變的，暗淡無色的春天還沒有在人們的腦海中淡去。2012年6月，在沙特被發現，後來波及全球23個國家的，致死率超過40%，直到2016年才逐漸銷聲匿跡的中東呼吸綜合徵，病原體均是冠狀病毒。
冠狀病毒在系統分類上屬冠狀病毒科(Coronaviridae)冠狀病毒屬（Coronavirus）。病毒有包膜，包膜上存在棘突，整個病毒像日冕，如下圖所示。目前從人類分離到的冠狀病毒主要有普通冠狀病毒229E，OC43，以及傳染性，致死率都很高的SARS-CoV、MERS-CoV、以及2019-nCoV。
根據2月4日國家衛健委辦公廳發布的《新型冠狀病毒感染的的肺炎診療方案》(試行第五版)，實驗室檢查中提到，「發病早期外周血白細胞總數正常或減少，淋巴細胞計數減少；嚴重者D-二聚體升高，外周血淋巴細胞進行性減少」[1]。這裡反覆出現的「淋巴細胞減少」極大地引起了筆者的注意。因為既往研究已經證實，機體抗病毒感染最主要的免疫反應是特異性T淋巴細胞免疫反應。宿主的細胞免疫應答多在病毒進入人體內1周左右，短時間內機體產生大量特異性針對該病毒的CD8+分子陽性的細胞毒淋巴細胞(CTL)來殺滅病毒[2]。而為什麼感染新冠狀病毒的患者，體內起到重要免疫作用的淋巴細胞會減少，給人一种放棄抵抗，束手就擒的感覺呢？
新冠狀病毒，還有兩個親兄弟，就是SARS-CoV和MERS-CoV，筆者去查閱了相關文獻，無一例外，這兄弟三個均會引起淋巴細胞減少。由於目前2019-nCoV引起患者淋巴細胞減少的機制還不明確，那麼我們以SARS-CoV引起淋巴細胞減少的機制為例，希望能夠揭開這一層神秘的面紗。
SARS疾病的起始，病毒到達淋巴結和脾等免疫器官，不斷增殖，侵襲更多的淋巴細胞和單核細胞，並致其死亡。因此淋巴細胞減少是診斷SARS的重要指標[3-4]。在免疫器官受損較輕的情況下，B淋巴細胞增殖，變成漿細胞產生足量的特異性抗體，將病毒逐漸廓清，病情好轉。若免疫器官嚴重受損，B淋巴細胞增殖障礙，則病情轉向危重方向。
北京地壇醫院對28例患者外周血CD3+、CD4+、CD8+淋巴細胞亞群進行動態觀察，結果表明，輕型病例第一周三種細胞計數均下降，第二周則恢復正常，但重症患者在第二周三種細胞計數持續性下降。致死性SARS患者淋巴細胞大量減少，呈現耗竭狀態[5]。
北京協和醫院通過對SARS患者淋巴細胞亞群的分析來看，SARS患者T/B細胞、NK細胞均受到不同程度的破壞，其絕對計數均有不同程度的降低，且T細胞受損者最多(占95%)。在T細胞中，100%的患者T4細胞受到破壞，受損嚴重者T4細胞僅為 0.04 ×10^9/L。如此低的T4細胞，僅見於HIV感染或愛滋病患者的免疫功能受到嚴重破壞時。與HIV感染或愛滋病不同的是，87%的SARS患者其T8細胞也受到不同程度的破壞，最低者僅為0.07 ×10^9 /L[6]。
對6例SARS死亡病例屍體檢查材料的研究再一次證實：SARS-CoV侵犯全身多器官多組織，其中以呼吸系統和免疫系統損害最為嚴重。SARS-CoV侵犯免疫系統，病變累及淋巴結、扁桃體、脾臟和骨髓。淋巴結萎縮，T淋巴細胞和B淋巴細胞大量減少，以T淋巴細胞減少更為明顯。淋巴濾泡和發生中心消失。竇組織細胞增生，血管增生擴張。淋巴結內出現具有異型性的活化淋巴細胞，稱之為SARS 細胞，散在的分布於脾臟的白髓和紅髓內[5]。這種異型性的活化淋巴細胞極有可能就是我們常說的，淋巴細胞受到病毒刺激後，形成的反應性淋巴細胞。
無獨有偶，MERS-CoV感染人體後，也同樣會侵害人類的呼吸系統和免疫系統，造成T淋巴細胞的凋亡。
綜上來看，2019-nCoV與SARS-CoV，MERS-CoV一樣，有一個顯著的共同特徵就是均能引起淋巴細胞的減少，造成這種現象的機制有待於專家的進一步研究。但目前研究已經明確地顯示2019-nCov與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoV ZC45)同源性高達85%以上，而SARS-CoV來源也是經由果子狸從蝙蝠傳染到人的，所以我們不妨大膽猜測，2019-nCoV感染者淋巴細胞減少的主要原因，極有可能也是免疫系統受到了病毒的嚴重攻擊。在SARS患者中出現的反應性淋巴細胞，也極有可能出現在新冠狀病毒肺炎患者的外周血中。
參考文獻：
[1] 許賢豪. 神經免疫學[M]. 武漢：湖北科學技術出版社, 2000. 57-65.
[2] William M Carroll. 2017 McDonald MSdiagnostic criteria: Evidence-based revisions[J]. Multiple SclerosiFs, 01 Feb 2018, 24(2):92-95
[3] 邱偉, 徐雁. 多發性硬化症診斷和治療中國專家共識（2018版）[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜誌. 2018, 25(6):387-394
[4] 陳紅媛, 王化冰, 王維治. 在多發性硬化臨床診斷中如何應用腦脊液寡克隆帶指標, 中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2007, 10(3):22-40.
[5]Keren DF, 「High Resolution Electrophoresis and Immunofixation Techniques andInterpretation」, Butterworth-Heinemann, Woburn, MA, USA, 1994, 397 pp.
[6]Mac Lean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in thecerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease usingisoelectric focusing and the Log Ig G-index. Brain, 1990, 113:1269-1289.
來源：Sysmex學術二區