一文匯總 | 子宮內膜癌的分子分型及相關研究進展

子宮內膜癌每年造成全球約7.6萬名女性死亡。子宮內膜癌可分以下組織學亞型：子宮內膜樣腺癌、子宮內膜漿液性腺癌和透明細胞癌。組織學分型目前用於指導患者預後和治療決策，而目前正在評估分子分型的潛在臨床應用。本綜述總結了子宮內膜癌的總體分子特徵，並總結了特定分子特徵在早期發現、疾病風險分層以及靶向治療、免疫治療中的應用。

分子分型

通過靶向分子研究、全外顯子組測序和TCGA的整合基因組分析已揭示了子宮內膜癌（EEC）、漿液性子宮內膜癌（SEC）和子宮癌肉瘤（UCS）的分子分型特徵 (表1)。

表1 子宮內膜癌的主要驅動基因突變

早期發現

子宮內膜癌最常見的症狀是絕經後陰道出血（PMB）。但這一症狀並不是該疾病的特定指標，只有9%的PMB患者會診斷為子宮內膜癌。子宮內膜癌最常見的篩查方法是細胞學檢查和陰道超聲檢查，但缺乏特異性。因此，急需準確的篩查方法以檢測早期疾病。

2013年，有研究顯示，在常規宮頸癌篩查（Pap檢查）中，從採集標本中提取的DNA中檢測到了子宮內膜癌相關突變，從而開發了一種PapGene方法，該檢測對12個基因的頻繁突變區域進行了測序，將來有可能以與人類乳頭瘤病毒分析成本相當的成本納入常規醫學檢查中。2018年，這項檢測更新為「PapSEEK」，該方法檢測18個基因的靶向突變區域以及非整倍體，如果檢測到突變或異常染色體，則癌症檢測為陽性(圖1)。

圖1 子宮內膜癌患者微創取樣方法

風險分層的分子分型

理想情況下子宮內膜癌最好是早發現，但現實是，臨床上最具侵襲性的亞型通常在晚期才被診斷出來，而識別具有侵襲性疾病風險的患者是更緊迫的挑戰。這推動了子宮內膜癌中可用基因突變的探索，可能最終對患者的風險分層和治療具有革命性的意義。獨立研究小組已經證實了TCGA亞分類的預後意義，並提出了比TCGA的綜合分子分析更適合常規臨床應用的分類系統（圖2）。

圖2 子宮內膜癌患者中基於分子分型的風險/治療分層策略

最初的TransPORTEC模型將高危子宮內膜癌患者分為4個亞組：p53突變、MSI、POLE突變或無特異分子譜(NSMP)。TransPORTEC根據臨床病理特徵對116例患者進行高危分類時，只有p53突變組(n=39)和NSMP (n=44)組的患者顯示真正的高危，與POLE突變組(n=14)和MSI (n=19)組(預後良好)相比，顯示出明顯更高的遠處轉移率和更低的5年無復發生存率(圖2c)。目前III期PORTEC-4a研究中風險分層用於放療正在進行前瞻性研究(圖2a)。

靶向治療

目前，子宮內膜癌的靶向治療仍存在諸多挑戰。2017年，在1281名美國醫師接受的一項調研中，四分之三的人表示，基於可用突變的靶向治療，使用第二代測序技術（NGS）指導治療決策，可改善晚期癌症患者的預後。

晚期子宮內膜癌中針對PI3K通路相關突變或HER2突變的臨床研究結果並不樂觀，缺乏治療應答可能部分歸因於原發耐藥或獲得性耐藥，值得注意的是，大多數HER2擴增的子宮內膜癌患者中PI3K通路異常，這提示了聯合治療的可能性。臨床前研究已有相關報道。

圖3 轉移性子宮內膜癌中的基因突變功能分組

最近一項研究顯示，與卡鉑+紫杉醇相比，卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗可改善HER2過表達SEC患者的PFS。另一項研究也報道了曲妥珠單抗在HER2擴增患者中的有效性，1例經多線治療的患者對曲妥珠單抗產生了持久的完全緩解，而另1例復發患者再加用曲妥珠單抗（原方案是卡鉑+紫杉醇）之後也達到完全緩解。這些結果證明根據組織學和/或分子分型可能有助於識別能從靶向治療中獲益的患者。

轉移性子宮內膜癌的基因突變包括PI3K信號通路、WNT信號通路、RAS-RAF、轉錄調控、DNA損傷反應和FBXW7相關基因突變（圖3）。另外，復發或轉移性EEC表現MSI和/或MMR-D的頻率比原發性腫瘤高出約7％。令人鼓舞的是，最近對20例未經治並發生轉移的患者進行突變分析，所有轉移者都顯示了共同的驅動基因突變。

免疫治療

截至2018年11月，全球共有50多個關於晚期子宮內膜癌免疫治療的臨床研究。免疫治療已在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（MMR-D）和/或高濃度腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)顯示了很好的療效。2017年，帕博利珠單抗獲FDA批准用於治療MSI-H或MMR-D癌症患者，這對子宮內膜癌患者來說具有重要意義，原因在於，通過NGS檢測發現16%~17%患者存在MMR-D，~ 34%EEC患者為MSI， 48%~100%患者PD-L1或PD-L2 呈陽性，子宮內膜癌的所有分子亞型的TIL較高。免疫治療已在小部分患者中取得了顯著的療效（表2）。

表2 免疫治療的部分研究結果

基於16個分子特徵的TCGA泛婦科隊列研究顯示，16.5%的EEC、SEC和UCS患者以白細胞高浸潤為特徵，這支持免疫治療可作為一種潛在的治療選擇。進一步推測，32.5%和36.9%的SEC樣EEC、SEC和UCS可能對HER2靶向治療有應答。

參考文獻：

Urick ME, Bell DW. Clinical actionability of molecular targets in endometrial cancer. Nat Rev Cancer. 2019 Aug 6. doi: 10.1038/s41568-019-0177-x. [Epub ahead of print]