「 為什麼連小孩子都不相信的「長生不老藥」，大人們卻信了？ 」
古代時，「長生不老」、「延年益壽」等都是「上層階級」追求的終極目標，所以各種靈丹妙藥應運而生；如今，生活水平提升，教育發展進步，各種「抗衰老」、「逆齡生長」宣稱的食品、保健品層出不窮；但有點不可思議的是，在21世紀的今天，仍然有「長壽藥」備受消費者追捧：
2013年，哈佛大學一個研究團隊發現了一種名為「β-煙醯胺單核苷酸（NMN）」的物質，宣稱能夠有效延長小白鼠的壽命，製造商們便從中發現商機，此後各種含有NMN成分的食用產品在國外及國內網站上賣得火熱；
2017年，富豪李嘉誠在服用美國公司ChromaDex一款含有NR（NMN的前體）的補充劑後表示「感覺回到20歲」，隨即投資2500萬美元；
2019年，商界大佬潘石屹發微博親證，吃了麻省理工學院研發的一款NMN產品後，指甲長得很快；
除了富豪圈的大咖，還有學術圈的大咖也對NMN抗衰老的理念表示支持，其中不乏有諾貝爾得獎者……
在這些權威人士的認證下，在那些頂流人群的推動下，NMN迅速成為了風靡市場的香餑餑，各大媒體平台爭相報道，各大小型企業爭相生產，於是像滾雪球一樣越滾越大，NMN被傳得神乎其神！
為什麼連小孩子都不相信的「長生不老藥」，大人們卻信了？Foodaily今天將帶大家揭開NMN這一傳奇的面紗！
01 NMN是誰？
被「神化」了的NMN其實也不過是人體中很常見的維生素B3（又名煙醯胺）的衍生物，學名為「煙醯胺腺嘌呤單核苷酸」，以兩種形式——α和β——存在於部分水果蔬菜（花椰菜、捲心菜、牛油果、番茄）和禽肉（牛肉）中，而發揮生物活性作用的主要成分是β-NMN。
當NMN被吸收入人體後，可以直接跨越細胞膜，通過線粒體等「能量加工器」轉化為輔酶NAD+（氧化型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸），而這一輔酶參與了機體內幾乎所有的生理反應，如能量生成、損傷修復、新陳代謝、組織再生等。
圖片來源：《NMN品類發展白皮書》 NAD+合成途徑
此外，研究表明，體內的NAD+會隨著年齡的增長而逐漸減少，而直接補充這一輔酶又不易被人體吸收，所以，作為NAD+的前身——NMN既好吸收又可體外合成——成為了當之無愧的明星產品。
02 NMN究竟「神話」在哪裡？
1、支持NAD+生成，延緩機體衰老進程
早在1904年，NAD+就在釀酒過程中被發現，因其在酵母細胞代謝過程中的關鍵作用——提供能量——而被不斷探究。
煙酸、煙醯胺、煙醯胺核糖、NMN等NAD+前體在一次次實驗中被挖掘出來，尤其是它們的抗衰老、延長壽命的作用成為了經久不衰的熱門話題。
1937年，生化學家ConradElvehjem利用煙酸治療了狗的糙皮病，自此便開始應用在疾病治療中；而它經過醯胺化便可成為煙醯胺，至今都活躍在各大品牌的美白護膚品中。
1944年，煙醯胺核糖被發現能夠促進流感嗜血桿菌的生長；60年後，它才作為NAD+的前體應用於抗衰老研究。
2007年，美國愛荷華大學生物化學系教授CharlesBrenner發現了NMN延緩衰老的作用，此後對於NMN的研究就沒有停止過步伐。
2013年，哈佛大學醫學院David Sinclair教授的團隊分別對6個月大和22個月大的小鼠服用PBS（磷酸鹽緩衝溶液，可作為安慰劑即沒有治療作用）和NMN，一周之後，他們發現22個月大的老鼠體內的NAD+和ATP的量有顯著的上升，還有一些其他的衰老方面的生化指標也都有所逆轉。[1]
圖片來源：文獻[1] 圖E：6個月和22個月大的老鼠分別使用PBS和NMN之後，體內的NAD+的含量變化；圖I：6個月和22個月大的老鼠分別使用PBS和NMN之後，體內的ATP的含量變化
以上四種物質發揮作用的機制，均是在細胞內轉化為NAD+之後，提高線粒體的活性，加速組織修復和再生，輔助機體新陳代謝，從而提高人體免疫力、延緩衰老。
但是，相關研究表明，煙酸會引起皮膚潮紅、肝臟毒性等不良反應，煙醯胺在體內逗留時間過短、藥效發揮不充分，只有煙醯胺核糖和NMN不僅副作用少，還具有良好的口服生物利用性。
因此，NMN和煙醯胺核糖更多地被運用於膳食補充劑等保健品中。
2、激活蛋白家族Sirtuins，參與生理反應
Sirtuins家族共有7種蛋白，分別存在於細胞核、細胞質和線粒體中，各司其職。
繼20世紀70年代，遺傳學專家Amar Klar博士發現了第一個SIR2蛋白之後，SIR3、SIR4、SIR5等其他蛋白被陸陸續續挖掘出來。
隨著科學家對這些蛋白的深入研究，它們的功效以及機制逐漸明了。有參與調控熱量限制的SIR2，有加快細胞修復、降低細胞對氧化損傷敏感性的SIR6，還有限制腫瘤細胞生長發育的SIR7……
因此，這一家族被人們稱為「抗衰老蛋白家族」。
而該蛋白的活化依賴的正是NAD+的催化作用，也可以說，NAD+發揮抗衰老的重要途徑之一便是激活Sirtuins蛋白，使其調控細胞的新陳代謝以及基因的修復應激等過程。
2019年，科羅拉多大學生理學系的一個團隊開展了一項實驗，分別把年輕老鼠和年老老鼠分成對照組和NMN組，結果得出不管是年輕還是年老的老鼠體內，補充了NMN之後SIR1蛋白的水平都有顯著的提高。
此外，通過比較主動脈中乙醯化NFκB/總NFκB（比值越高，SIR1活性越低）這一數值發現，補充NMN能有效降低老年老鼠組的這一數值，也就是說，能有效恢復老齡化主動脈的SIR1活性。[2]
圖片來源：文獻[2] YC：年輕小鼠對照組；OC：年老小鼠對照組；YNNM：年輕小鼠NMN組；ONMN：年老小鼠NMN組：圖A：SIRT1蛋白含量；圖B：乙醯化NFκB/總NFκB比值變化
3、修復基因損傷，延長細胞壽命
《Nature》雜誌上曾發表過一篇文章，揭示了PARP酶對斷裂的DNA進行修復的過程與分子機制，為癌細胞對抗癌藥物產生耐藥性提供了新的破解思路。
而這個酶起效的重要底物之一就是NAD+。當NAD+水平下降時，PARP酶被迫與另外一個因子結合而失去修復DNA的作用；當NAD+水平上升時，PARP的修復作用才會恢復。
2017年，哈佛大學醫學院在《Science》雜誌上發表一項研究，把22個月大的老鼠分成兩組，同時暴露於輻射狀態，一組作為對照組——不作治療，一組作為實驗組——腹腔注射NMN 500mg/kg/天，一周之後，注射NMN組的老鼠體內的NAD+水平明顯升高，同時，PARP與另一因子的結合過程顯著受到干擾。[3]
圖片來源：文獻[3] 圖D：暴露輻射的22個月大的老鼠，腹腔注射PBS和NMN之後NAD+含量變化；圖E：暴露輻射的22個月大的老鼠，腹腔注射PBS和NMN之後結合物的濃度變化
因此，腹腔內注射NMN能間接修復基因損傷。
4、維持新陳代謝，協助體重管理
提到「新陳代謝」一詞，想必大家都不會陌生，減肥、美容、康復、祛痘、抗衰老等各個過程中都會涉及到。
俗話說，舊的不去，新的不來，只有把那些失效的、功能減退的、衰老的東西從體內排出，才能促使全新的、功能健全的、活性的物質生成，而這種不斷進行的物質交換和代謝平衡，恰是維持生命的關鍵環節，也是保持體重的本質所在。
2017年，新南威爾斯大學的一支團隊以遺傳性肥胖的小鼠為研究對象，分別給予NMN和運動，結果顯示兩者均能減少體重，改善葡萄糖耐受性和線粒體功能；但是，NMN在肝臟的脂肪分解代謝和合成代謝上比運動更有效。[4]
2019年，馬里蘭大學向老鼠注射NMN，發現能促進老鼠大腦的海馬體中的線粒體NAD+水平增加，促使腦組織的能量分子ATP上升，提高線粒體中抗氧化酶的活性，提高機體能量代謝。[5]
圖片來源：文獻[5] 圖C：注射NMN後老鼠大腦的海馬體中的線粒體NAD+水平變化；圖E：射NMN後老鼠大腦的海馬體中的線粒體ATP水平變化
5、改善血管彈性，促進心腦血管健康
隨著久坐式工作及西餐式飲食的流行，肥胖成為了新一代人群的象徵，可怕的是，脂肪不僅會堆積在皮下及內臟器官，還會在血管壁內沉積，從而導致一系列的血管疾病。
此外，年齡的增長又會讓血管逐漸喪失彈性和柔軟性，乾巴巴的血管無法有效搬運氧氣和二氧化碳、營養物質和代謝廢物等，使人體的組織器官如同一潭死水，失去活力。
人體最重要的兩大器官——心和腦——失去了血液的供應，就像魚兒離開了水，人體的健康失去了保障。
2018年，哈佛大學醫學院DavidSinclair教授率領團隊，對18個月大的老鼠喂服NMN持續2個月，發現這批老鼠的毛細血管的數量和密度恢復到了年輕小鼠的水平，而且運動耐力提升58-80%。[6]
圖片來源：文獻[6] 在低強度和高強度運動試驗下，喂服NMN的小鼠的運動耐力的變化
另外有研究表明，腹腔內注射NMN，不僅能防止缺血期間心臟中NAD+的減少，保護心臟免受缺血/再灌注損傷（可以理解為給一個餓極了的人吃大魚大肉，反而會對本就脆弱的胃腸道增加更大的負擔）；還能減輕大腦微血管內皮細胞的氧化應激，保護血管內皮的功能。[7,8]
6、改善胰島素抵抗
通俗而言，胰島素抵抗就意味著機體對胰島素的敏感性低，這些胰島素就失去了效果；當人體攝入葡萄糖時，沒有足夠有效的胰島素去降低血糖，就會導致糖尿病。
華盛頓大學醫學院的Kelly L.Stromsdorfer博士發現肥胖小鼠和老年小鼠體內的NAD+水平下降，與器官的胰島素抵抗相關。他們建立胰島素抵抗的小鼠模型，通過在飲用水中注射NMN喂養小鼠，發現其體內的血糖水平明顯下降。[9]
可見，NMN對胰島素抵抗有逆轉作用。
圖片來源：文獻[9] 圖B：NMN喂養之後的小鼠體內NAD+的含量變化；圖C：注射NMN之後小鼠體內血糖水平隨時間的變化
7、防止骨密度下降
隨著年齡的增長，不僅人體的外貌出現衰老，體內的臟器也會功能減退。
衰老永遠不會缺席，卻可以遲到。通過人為的補充營養或良好的生活習慣，可以有效較少衰老因素的堆積，從而延緩衰老的進程。
2016年，華盛頓大學開展了一項長期試驗——將口服12個月NMN和正常衰老的小鼠對比，發現口服組能有效消除各種與衰老相關的生理衰退，如體重增加、代謝降低、體力不足、視力減退、免疫力低、骨密度下降等，且沒有毒副作用。[10]
圖片來源：文獻[10] 紅色代表口服NMN組；圖F：骨密度
03 如此高深莫測的NMN如何製成？又如何呈現在世人面前？
1、生產方法及質量保障
隨著科學技術的發展，NMN原料的生產方式在不斷進步。
最原始的就是發酵法，就像釀酒的過程，讓微生物慢慢地進行合成反應，但是這種方式可控性很差，效率低，成本高，不利於工業化生產。
進一步是化學合成法，不同的化合物以各種有機溶劑為媒介發生反應，相比發酵法，這一方式簡單、成本低，但是在中國一般不予批准利用化學合成工藝獲得的純化合物。
最安全、最高效的就是生物酶催化法，利用酶的催化作用，將生物合成反應進行徹底，提高原料的純度，另外酶的定向進化技術又加速了反應，提升了效率。在此法基礎上，科學家又應用了酶定向進化技術，極大地提升了生產效率與產品品質。
考慮到食品安全的問題，在生產過程中，除了原料外，輔料等加工助劑都需要符合美國藥典-國家處方局或者歐洲藥典或者FDA非活性成分指南等文獻的規定和標準。另外，產品的包裝如膠囊殼也必須要保證其安全性和適用性。
當然，不同國家的生產要求也不同，英國有《食品安全全球標準》、歐洲有歐盟動物源性產品註冊、美國有《動態藥品生產管理規範》等認證，進口到國內，還需要得到《食品安全國家標準保健食品》的認證。
2、NMN在市場上的產品形式
目前市場上的 NMN 製劑分為單方製劑和復配製劑兩種，劑型以片劑、膠囊劑為主，也有粉劑和舌下含片。
Prohealth自1988年成立以來，一直努力幫助人們變得健康，目前旗下的ProHealth Longevity根據歷年來的科學研究結果，致力於用最優質的原材料打造出最符合質量標準的NMN產品，延緩人們的衰老。
該產品通常有粉末、緩釋片、錠劑和膠囊四種形式，其中有款最新的延遲釋放抗酸膠囊獲得了專利，可以保護NMN免受胃酸的侵害，直接護送到小腸被吸收。
圖片來源：prohealthlongevity
DoubleWood將NMN製成膠囊形式，建議每天的劑量為250-500mg。
NMN吸收速度非常快，半衰期短，如果要在一天中儘可能多的時間內保持較高的NAD +水平，建議上下午各一粒；如果要服用更高的劑量，可以早上服用一粒125毫克的膠囊，然後根據總劑量繼續每1-3小時再服用一粒額外的膠囊。
圖片來源：doublewoodsupplements
AliveByNature主要有脂質體舌下凝膠、舌下含服粉末或片劑、經皮的乳液或精華素以及鼻內噴劑四種形式。
其中，脂質體由磷脂組成，能和細胞膜充分地結合在一起，促進營養物質的吸收；另外，脂質體還有延緩釋放的特點，延長活性物質的生物利用時間，而且，它直接從舌下的淋巴管等途徑直接吸收入血液，繞過胃腸道而充分發揮藥效。
而鼻內噴劑是將NAD+直接遞送到大腦的最有效、最迅速的方法，繞過血腦屏障減少全身不良反應，局部用藥可減少藥物劑量。
圖片來源：alivebyscience
04 NMN在中國市場的現狀如何？
1、消費者：精神狀態變好，各種功能有待認識
當下，NMN逐漸進入中國消費者的視線，成為中國主流電商平台上常見的營養補充劑，但消費者們仍然普遍缺乏相關專業知識，尚難辨別NMN產品優劣，並對其功效認識不完全。
去年10月，艾瑞諮詢公司對1220個日常擁有服用保健品習慣的人群進行調查，發現其中有30.3%的人服用過NMN保健品。
雖然NMN在國外已有長達兩個世紀的歷史，但是真正在國內打開市場也就在近幾年。在369個服用NMN保健品的人群中，有將近一半的人是在近一年內接觸到NMN產品的。
註：2020年5-9月「NMN」天貓搜索人氣；數據來源：艾瑞諮詢
在絕大多數人的認知里，NMN最主要的功效就是增強免疫力和改善睡眠，其實，這只是冰山一角，可見，消費群體對於NMN的了解不夠充分，但是有78.5%的消費者願意進一步了解。
除此以外，受訪者對產品的價格有很大的包容性，平均價格接受值在1511.9元，這或許和他們服用NMN產品之後達到的功效相關。
而在服用NMN成分的保健品後，受訪者感到最明顯的效果是精神狀態變好和精力旺盛，其次是皮膚緊緻有光澤，再次是睡眠質量的提高，當然，還有少數人覺得視力、記憶力、食慾都有所改善。
註：2020 年受訪消費者 NMN 成分保健品使用效果；數據來源：艾瑞諮詢
2、主要依賴跨境電商進入國內市場，標準質量參差不齊
因NMN在國內尚不可用於食品生產，所以當下國內市場上，眾多品牌的NMN產品主要靠境外製造並通過跨境電商進入國內市場到達消費端。
由於各出口國的相關管理制度不同，使NMN類產品的管理類別、定義和產品標準等差異非常大，例如在日本是普通食品，在美國屬於膳食補充劑，在加拿大是天然健康產品，在歐盟是食品補充劑，在澳洲是補充藥品等。
不過，產品的安全與品質首先決定於NMN原料的質量。目前，中國是世界上最主要的NMN原料生產國，但是尚無公開發布的NMN原料標準，原料生產企業執行的都是自己的企業標準，這樣勢必造成 NMN原料的關鍵指標甚至安全性指標參差不齊的現狀。可見，為促進NMN品類產品行業的健康發展，建立NMN原料的行業標準勢在必行。
綜上所述，NMN在中國的市場雖處於起步階段，卻仍有潛在的消費群體和較大的銷售空間待發掘。
05 小結
經過數十年的科學研究，NMN與促進新陳代謝、改善血管功能、防止骨密度下降等相關，但這些都是基於動物實驗，尚不能照搬到人體，功效、合適劑量、不良反應、療程等都是一個未知數。
目前公開的人體臨床試驗僅一項，為2019年日本慶應大學開展的非隨機試驗，招募10個健康人，分別給予100mg，250mg和500mg的NMN，以每次服用5min後體內NMN的濃度為終點目標。
結果顯示，NMN在體內很快就被代謝掉，且沒有引起任何不良反應。[11]
雖然結果很好看，但是樣本量太少，而且沒有其他的臨床試驗加以佐證，未來還需要投入更多的精力開展相關人體試驗。
據報道，廣州體育學院已成立一個關於運動聯合NMN營養敢於對中老年人糖尿病前期患者的作用效果的國家重點專項，目前正在大力開展中。相信在不久的將來，NMN保健產品將擁有更加嚴謹科學的依據，為消費者人身安全權益爭取保障。
除此以外，NMN的市場需求量暴漲，很多小型企業哪怕沒有任何營養補充劑基礎業務，也都爭相投入資金，以牟取可觀利益。
再加上媒體流量的大肆宣揚，消費者對產品認知的欠全，行政管理的缺失，國內的NMN產品價格差異大、質量參差不齊，存在一定的市場混亂風險和消費者安全風險。
綜上，即便NMN的發展空間很大，但想要快速又穩定地立足市場，必須嚴格規範生產條件，比如對原料進行毒理學評價和安全性評估、嚴禁使用國家明令禁止的成分等；還需要建立規範，不管是進口、上架，還是宣傳、銷售等。
參考文獻：
[1]Gomes A P, PriceN L, Ling A J,et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disruptingnuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell,2013,155(7):1624-1638.
[2]de Picciotto N E, Gano L B,Johnson L C, et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation reversesvascular dysfunction and oxidative stress with aging in mice[J]. Aging Cell, 2016,15(3):522-530.
[3]Li J, Bonkowski M S, Moniot S,et al. A conserved NAD(+) binding pocket that regulates protein-proteininteractions during aging[J]. Science, 2017,355(6331):1312-1317.
[4]Uddin G M, Youngson N A, DoyleB M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates theimpact of maternal obesity in mice: comparison with exercise[J]. Sci Rep,2017,7(1):15063.
[5]Klimova N, Long A, Kristian T.Nicotinamide mononucleotide alters mitochondrial dynamics by SIRT3-dependent mechanismin male mice[J]. J Neurosci Res, 2019,97(8):975-990.
[6]Das A, Huang G X, Bonkowski MS, et al. Impairment of an Endothelial NAD(+)-H2S Signaling Network Is aReversible Cause of Vascular Aging[J]. Cell, 2019,176(4):944-945.
[7]Tarantini S, Valcarcel-Ares MN, Toth P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescuescerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responsesand improves cognitive function in agedmice[J]. Redox Biol, 2019,24:101192.
[8]Kiss T, Nyul-Toth A,Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementationpromotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint ofSIRT1 activation, mitochondrial protection, anti-inflammatory, andanti-apoptotic effects[J]. Geroscience, 2020,42(2):527-546.
[9]Stromsdorfer K L, Yamaguchi S,Yoon M J, et al. NAMPT-Mediated NAD(+) Biosynthesis in Adipocytes RegulatesAdipose Tissue Function and Multi-organ Insulin Sensitivity in Mice[J]. CellRep, 2016,16(7):1851-1860.
[10]Mills K F, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide MitigatesAge-Associated Physiological Decline inMice[J]. Cell Metab, 2016,24(6):795-806.
[11]Irie J, Inagaki E, Fujita M, etal. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinicalparameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men[J].Endocr J, 2020,67(2):153-160.
[12] NMN品類發展白皮書，庶正康訊 X 天貓國際，2020年11月.
首圖來源：Tru Niagen
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-cn/Hf-C7HcBMMueE88vT7CG.html